妊娠期肝内胆汁淤积症的药物治疗(1)
[摘要] 妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)的药物治疗目标是缓解瘙痒症状，降低血清总胆汁酸水平，改善肝功能，从而延长孕周和降低不良妊娠结局。临床主要治疗ICP的药物有熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸、地塞米松、多烯磷脂酰胆碱、低分子肝素、考来烯胺和中药等。本文对ICP的药物治疗研究作一综述。
[关键词] 妊娠期肝内胆汁淤积症；药物治疗；肝功能异常
[中图分类号] R714.25 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721(2014)02(c)-0194-03
妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一种严重的妊娠期并发症[1-2]，常发生于妊娠中晚期，临床上以皮肤瘙痒为首发症状，进而出现黄疸，血清学上表现为肝内胆汁淤积的指标异常，产后临床症状和异常生化指标一般可完全恢复，预后良好。ICP的发病机制不明[3-4]，认为其与遗传、激素和环境因素相关，最终导致了母体及胎儿胎盘的高胆汁酸环境，易诱发胎儿宫内窘迫、早产、围生儿死亡等不良结局。现对临床上治疗ICP的主要药物作一综述，以期为临床提供有用信息。
1 药物治疗
ICP的药物治疗尽可能遵循安全、有效、经济和简便的原则[1]。目前，尚无一种药物能治愈ICP(应权衡获益与风险)，疗程一般为15 d[5]。
1.1 熊去氧胆酸
美国食品药品监督管理局(FDA)将熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)列为妊娠期B级药物，可用于治疗妊娠中晚期ICP患者，目前推荐作为ICP治疗的一线药物，推荐剂量[1-2，6]为：10～20 mg/(kg·d)，分3次口服，根据临床缓解情况甚至可达1.5～2.0 g/d；临床研究剂量范围较大[8～25 mg/(kg·d)]，但大剂量UDCA[20～25 mg/(kg·d)]的使用是否比标准剂量更好还需大量研究证实[7]。UDCA对ICP的作用是多方面的，临床研究发现的主要作用[8]：细胞保护作用(抗细胞凋亡、抗氧化应激)、促进胆汁分泌作用、改善母儿间胆汁酸及胆红素的转运、降低孕激素硫化代谢产物、免疫调节作用和改善心肌功能。最新的荟萃分析[9]明确了UDCA对母儿的益处和安全性，UDCA的使用不仅能减轻孕妇的临床表现(减轻瘙痒、降低丙氨酸氨基转移酶和血清总胆汁酸)，而且可降低医源性早产、新生儿窒息、呼吸窘迫综合征和新生儿的重症监护。
1.2 腺苷蛋氨酸
腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine，SAMe)是中国食品药品监督管理局(CFDA)批准用于治疗ICP的药物，国内推荐作为二线用药或联合治疗，推荐剂量：静脉滴注1 g/d(根据病情甚至可达2 g/d)，口服给药1～2 g/d，尚未发现对胎儿的不良反应和对新生儿的远期不良影响。王涛等[10]所进行的荟萃分析显示，SAMe用于治疗ICP可以改善某些妊娠结局，如降低剖宫产率、延长孕周、增加新生儿体重等。近年来有研究报道[11]，SAMe联合UDCA治疗重度ICP比单用SAMe更安全有效。
1.3 多烯磷脂酰胆碱
ICP患者血清肝酶水平升高而其他指标无异常时，在降胆酸治疗基础上可使用护肝药物。江庆霖等[12]报道，静脉滴注SAMe(1 g)与多烯磷酯酰胆碱(930 mg)联合治疗比单用SAMe(1 g)更能改善ICP患者的生化指标和妊娠结局，更能提高ICP患者的疗效和围生儿的生存质量。使用多烯磷脂酰胆碱时应注意，注射剂型中含有辅料苯甲醇，又名苄醇，主要应用于环氧树脂及涂料领域，具有麻醉、镇痛等功能而作为医药针剂的溶剂使用[13]，不良反应不可忽视。苯甲醇的不良反应报道较多，主要有以下几种[14]：①溶血作用；②对中枢神经系统的毒性：如头昏、头痛、记忆力减退和手足发麻等；③对新生儿的毒性：新生儿由于血-脑脊液屏障不健全，肾小球滤过率低，且缺乏相关代谢药酶及甘氨酸，会延缓苯甲醇及其中间代谢产物的代谢，从而产生中毒，甚至死亡；④注射区发生硬结；⑤臀肌挛缩并发症。由于苯甲醇的不良反应问题，CFDA曾发文加强管理和组织检查含苯甲醇的注射液说明书[15-16]，要求凡处方中含苯甲醇的注射液和使用苯甲醇作为溶媒的注射剂，其说明书上必须明确标注“禁止用于儿童肌内注射”。ICP患者特殊的病理生理条件，更应注意苯甲醇的不良反应，苯甲醇可能穿过胎盘，对母儿产生不利影响，建议多烯磷脂酰胆碱使用口服制剂。
1.4 地塞米松
地塞米松在改善症状、生化指标和妊娠结局方面疗效不确切。李丽等[17]研究报道，地塞米松不改善ICP患者的临床表现(皮肤瘙痒、胆汁淤积)和胎儿不良预后，对胎儿垂体-肾上腺功能存在近期影响，可引起胎儿肾上腺功能减退和低血糖，提出不宜成为治疗ICP常规用药的观点。临床主要应用于妊娠34周前，估计在7 d之内可能发生早产的ICP患者，或病情严重需计划终止妊娠的促胎肺成熟者，推荐剂量：6 mg/次，肌内注射，每12小时1次，共4次[1-2]。孕期单疗程地塞米松促进胎肺成熟是安全有效的，多疗程对新生儿近远期有不良影响。刘建西等[18]研究报道，经腹羊膜腔内推注地塞米松促胎肺成熟是一种简便、可行、安全和有效的方法，是妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)孕妇促胎肺成熟的最佳选择，但对母体及围生儿无不良影响。任华等[19]研究则认为，并非所有GDM都需常规行羊膜腔穿刺术注射地塞米松，如孕龄准确、血糖控制理想的孕37周后择期剖宫产术前。
1.5 低分子肝素
FDA将肝素列为妊娠期C级药物，而低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)列为B级。LMWH不仅具有肝素的特点，而且其平均分子量小，半衰期更长，生物利用度更高，抗凝作用可预测，无需严密监测凝血参数，安全性和有效性更优。有研究发现，ICP孕妇血浆肝素水平明显低于正常孕妇，LMWH的使用可补充内源性肝素的不足，治疗ICP的可能机制为[20]：调节激素与细胞因子平衡、通过抗凝作用改善微循环和调节免疫功能。冯云等[21]通过对比LMWH(静脉滴注1250 IU/d，5 d/疗程)与SAMe(静脉滴注1 g/d，7 d/疗程)治疗ICP发现，LMWH能缓解ICP患者的症状，改善肝功能。还有不少研究报道了LMWH(皮下注射)联用常规治疗的有效性和安全性[22-23]。 (罗一冲 普燕芳)
[关键词] 妊娠期肝内胆汁淤积症；药物治疗；肝功能异常
[中图分类号] R714.25 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721(2014)02(c)-0194-03
妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一种严重的妊娠期并发症[1-2]，常发生于妊娠中晚期，临床上以皮肤瘙痒为首发症状，进而出现黄疸，血清学上表现为肝内胆汁淤积的指标异常，产后临床症状和异常生化指标一般可完全恢复，预后良好。ICP的发病机制不明[3-4]，认为其与遗传、激素和环境因素相关，最终导致了母体及胎儿胎盘的高胆汁酸环境，易诱发胎儿宫内窘迫、早产、围生儿死亡等不良结局。现对临床上治疗ICP的主要药物作一综述，以期为临床提供有用信息。
1 药物治疗
ICP的药物治疗尽可能遵循安全、有效、经济和简便的原则[1]。目前，尚无一种药物能治愈ICP(应权衡获益与风险)，疗程一般为15 d[5]。
1.1 熊去氧胆酸
美国食品药品监督管理局(FDA)将熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)列为妊娠期B级药物，可用于治疗妊娠中晚期ICP患者，目前推荐作为ICP治疗的一线药物，推荐剂量[1-2，6]为：10～20 mg/(kg·d)，分3次口服，根据临床缓解情况甚至可达1.5～2.0 g/d；临床研究剂量范围较大[8～25 mg/(kg·d)]，但大剂量UDCA[20～25 mg/(kg·d)]的使用是否比标准剂量更好还需大量研究证实[7]。UDCA对ICP的作用是多方面的，临床研究发现的主要作用[8]：细胞保护作用(抗细胞凋亡、抗氧化应激)、促进胆汁分泌作用、改善母儿间胆汁酸及胆红素的转运、降低孕激素硫化代谢产物、免疫调节作用和改善心肌功能。最新的荟萃分析[9]明确了UDCA对母儿的益处和安全性，UDCA的使用不仅能减轻孕妇的临床表现(减轻瘙痒、降低丙氨酸氨基转移酶和血清总胆汁酸)，而且可降低医源性早产、新生儿窒息、呼吸窘迫综合征和新生儿的重症监护。
1.2 腺苷蛋氨酸
腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine，SAMe)是中国食品药品监督管理局(CFDA)批准用于治疗ICP的药物，国内推荐作为二线用药或联合治疗，推荐剂量：静脉滴注1 g/d(根据病情甚至可达2 g/d)，口服给药1～2 g/d，尚未发现对胎儿的不良反应和对新生儿的远期不良影响。王涛等[10]所进行的荟萃分析显示，SAMe用于治疗ICP可以改善某些妊娠结局，如降低剖宫产率、延长孕周、增加新生儿体重等。近年来有研究报道[11]，SAMe联合UDCA治疗重度ICP比单用SAMe更安全有效。
1.3 多烯磷脂酰胆碱
ICP患者血清肝酶水平升高而其他指标无异常时，在降胆酸治疗基础上可使用护肝药物。江庆霖等[12]报道，静脉滴注SAMe(1 g)与多烯磷酯酰胆碱(930 mg)联合治疗比单用SAMe(1 g)更能改善ICP患者的生化指标和妊娠结局，更能提高ICP患者的疗效和围生儿的生存质量。使用多烯磷脂酰胆碱时应注意，注射剂型中含有辅料苯甲醇，又名苄醇，主要应用于环氧树脂及涂料领域，具有麻醉、镇痛等功能而作为医药针剂的溶剂使用[13]，不良反应不可忽视。苯甲醇的不良反应报道较多，主要有以下几种[14]：①溶血作用；②对中枢神经系统的毒性：如头昏、头痛、记忆力减退和手足发麻等；③对新生儿的毒性：新生儿由于血-脑脊液屏障不健全，肾小球滤过率低，且缺乏相关代谢药酶及甘氨酸，会延缓苯甲醇及其中间代谢产物的代谢，从而产生中毒，甚至死亡；④注射区发生硬结；⑤臀肌挛缩并发症。由于苯甲醇的不良反应问题，CFDA曾发文加强管理和组织检查含苯甲醇的注射液说明书[15-16]，要求凡处方中含苯甲醇的注射液和使用苯甲醇作为溶媒的注射剂，其说明书上必须明确标注“禁止用于儿童肌内注射”。ICP患者特殊的病理生理条件，更应注意苯甲醇的不良反应，苯甲醇可能穿过胎盘，对母儿产生不利影响，建议多烯磷脂酰胆碱使用口服制剂。
1.4 地塞米松
地塞米松在改善症状、生化指标和妊娠结局方面疗效不确切。李丽等[17]研究报道，地塞米松不改善ICP患者的临床表现(皮肤瘙痒、胆汁淤积)和胎儿不良预后，对胎儿垂体-肾上腺功能存在近期影响，可引起胎儿肾上腺功能减退和低血糖，提出不宜成为治疗ICP常规用药的观点。临床主要应用于妊娠34周前，估计在7 d之内可能发生早产的ICP患者，或病情严重需计划终止妊娠的促胎肺成熟者，推荐剂量：6 mg/次，肌内注射，每12小时1次，共4次[1-2]。孕期单疗程地塞米松促进胎肺成熟是安全有效的，多疗程对新生儿近远期有不良影响。刘建西等[18]研究报道，经腹羊膜腔内推注地塞米松促胎肺成熟是一种简便、可行、安全和有效的方法，是妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)孕妇促胎肺成熟的最佳选择，但对母体及围生儿无不良影响。任华等[19]研究则认为，并非所有GDM都需常规行羊膜腔穿刺术注射地塞米松，如孕龄准确、血糖控制理想的孕37周后择期剖宫产术前。
1.5 低分子肝素
FDA将肝素列为妊娠期C级药物，而低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)列为B级。LMWH不仅具有肝素的特点，而且其平均分子量小，半衰期更长，生物利用度更高，抗凝作用可预测，无需严密监测凝血参数，安全性和有效性更优。有研究发现，ICP孕妇血浆肝素水平明显低于正常孕妇，LMWH的使用可补充内源性肝素的不足，治疗ICP的可能机制为[20]：调节激素与细胞因子平衡、通过抗凝作用改善微循环和调节免疫功能。冯云等[21]通过对比LMWH(静脉滴注1250 IU/d，5 d/疗程)与SAMe(静脉滴注1 g/d，7 d/疗程)治疗ICP发现，LMWH能缓解ICP患者的症状，改善肝功能。还有不少研究报道了LMWH(皮下注射)联用常规治疗的有效性和安全性[22-23]。 (罗一冲 普燕芳)