上皮间质转化在肺癌诊治中的应用进展(2)
4.2 上皮间质转化与肺癌干细胞的研究
肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSCs)作为肿瘤细胞的亚群，能够起到一个自我更新、多向分化的效果。当前大量研究，均表明CSCs是上皮间质转化的重要特征之一。当Oct4、Nanog等肺腺癌细胞表达上调时，一定程度上会使得CD133阳性细胞的亚群及其成球能力出现相应增加，而且对抗拒化疗具有强化效果，使得上皮间质转化进程被促发或逆转，阻断肺腺癌细胞的表达，从而促使癌细胞的转移、侵袭及体内成瘤能力下降。而当Oct4、Nanog，以及CD133和Sox2等干细胞表达上调时，人体肺癌细胞株LC31会在TGFβ的诱导下促发上皮间质转化表型，并增强其成瘤能力。据最近一项研究证实[17]，人体支气管永生化细胞株在经过烟雾致癌原诱导后，该细胞株会发生上皮间质转化表型转变，并获得相应的干细胞表型，例如CD24low、CD133和ALDH1等几种。由此可以总结出，肺癌干细胞的自我更新、多向分化能力与上皮间质转化进程之间存在密切联系。
4.3 上皮间质转化与肺癌转移的研究
肿瘤细胞上皮极性丢失，是上皮间质转化进程的一个重要特征。此时细胞间的黏附相对减弱，肿瘤细胞运动相应增加，明显增强了肿瘤细胞的侵袭能力。已有研究表明，上皮间质转化标志物与肺癌病理分期及预后诊治具有重要关联，波形蛋白表达、肺腺癌病理分级与TNM分期呈现正相关，且E-钙黏蛋白表达越高，患者在接受诊治后，其致疾病进展时间越长[18-19]。在当前，早期肿瘤微转移可借助循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTC)监测检查患者外周血中是否有角蛋白、波形蛋白双阳性CTC，以及角蛋白单阳性CTC，若前两者皆具备而角蛋白单阳性CTC未检测到，则可判断经体外TGFβ1诱导，肺腺癌患者细胞株上皮特性丢失，并转化为具有更强的侵袭、迁移能力的间质细胞表型。
4.4 上皮间质转化与肺癌细胞耐药性的研究
查阅相关资料，了解到肺癌细胞抗拒细胞毒药物，以及其分子靶向药物的重要影响机制是肺癌细胞上皮间质转化。结合某项“获得性erlotinib耐药的非小细胞肺癌原发灶及转移灶对照病理研究”分析，在转移灶出现较为显著的上皮间质转化现象，不过并未有表皮生长因子外显子20/T790M突变出现，也没有发生c-MET基因扩增现象。另外E-钙黏蛋白呈现出低表达现象，波形蛋白呈现出高表达现象。同时，在耐药细胞株的构建方面，同样发生了上皮间质转化表型变化，经研究发现该耐药细胞株的侵袭、转移能力得到显著加强，而在采用受体络氨酸蛋白激酶检测时，了解到旁路激活与获得性erlotinib耐药并无明显关联。
4.5 当前干扰上皮间质转化及肿瘤转移的药物研发进展
根据上皮间质转化的相关信号通路，可通过抑制上皮间质转化所涉及的信号分子，实现对恶性肿瘤的治疗。一般认为，阿司匹林、吲哚美辛等具有Wnt特性的药物对于恶性肿瘤能够起到一定的抑制作用，主要在于该类药物能够对β-catenin/TCF复合物的形成进行干预[4]。同时，根据近年来大量的研究证实，舒林酸代谢物可用于处理结肠癌细胞株，减少β-catenin信号通路的剂量依赖性。而且在干扰肿瘤转移方面，舒林酸片同样对于肿瘤细胞β-catenin信号通路转位到细胞核，以及β-catenin/TCF的活性具有抑制作用。临床医学可通过加强基于该通路的有效拮抗剂的研发，促使干扰上皮间质转化以及肿瘤转移的药物得以研发成功并实现推广。
同时，雷帕霉素作为一种从放线菌培养液中提取出来的大环内酯类化合物，临床上已经作为免疫抑制剂用于肾移植抗排异治疗。雷帕霉素可显著抑制小管上皮细胞的增殖，并可减轻肾间质纤维化。研究显示，雷帕霉素能以剂量依赖的方式抑制TGFβ1诱导的肾小管上皮细胞表达Snail基因，提示其上调E-钙黏素表达的作用，很可能与抑制Snail基因表达有关，至少是抑制上皮间质转化的途径之一[20-21]。
另外，有研究表明，生长因子能够有效调节肿瘤，由此研发的药物对于上皮间质转化的过程能够起到一定的影响，进而对肿瘤的生长及转移起抑制作用[22-23]。例如SD-093、SD-203等激酶抑制剂，能够通过作用于TGFβ而对多种肿瘤进行抑制。同时，致力于恶性肿瘤的最新治疗手段的研究显示，联合用药靶向不同的致瘤信号分子，能够促使肿瘤复发率下降，同时又起到预防高浓度药物细胞毒性损害机体的作用[24-25]。新时期对于干扰上皮间质转化及肿瘤转移的药物研发，需要从这些方面予以重视。
5 体会
自国内外研究上皮间质转化以来，当前研究上皮间质转化与肿瘤的关系已取得了一定进展。上皮间质转化不仅在胚胎形成发育中起重要作用，而且在肿瘤侵袭转移中同样也发挥重要作用。鉴于上皮间质转化在原发性肿瘤细胞迁移到循环系统或淋巴系统中扮演的特定角色，本研究认为，人们可以通过阻断促使上皮间质转化发生的众多影响因子和探索新的调节因子，不仅有助于更好地阐明上皮间质转化与肿瘤的关系，而且可为肿瘤研究和治疗提供新的思路和方法，为针对肿瘤侵袭和转移的新药开发提供理论依据。
[参考文献]
[1] 徐江浩.上皮-间质转化与肺癌侵袭转移及耐药性的研究进展[J].临床肿瘤学杂志，2013，18(7)：253-255.
[2] 孙斌，殷正丰.肝癌细胞的上皮间质转化[J].中华肿瘤杂志，2012，34(10)：721-724.
[3] 屈洪波.上皮间质转化与乳腺癌的研究进展[J].中国癌症杂志，2012， 22(1)：64-68.
[4] 杨士明，彭延芳，隋永博，等.上皮间质转化与胆管癌[J].医学与哲学，2014，35(6)：66-67，71.
[5] 王琳琳，于洪升，蒋捍东，等.肺癌组织中14-3-3ζ的表达与上皮细胞间质转化的相关性研究[J].山东医药，2012，52(13)：28-30. (詹晓峰 叶小群)
肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSCs)作为肿瘤细胞的亚群，能够起到一个自我更新、多向分化的效果。当前大量研究，均表明CSCs是上皮间质转化的重要特征之一。当Oct4、Nanog等肺腺癌细胞表达上调时，一定程度上会使得CD133阳性细胞的亚群及其成球能力出现相应增加，而且对抗拒化疗具有强化效果，使得上皮间质转化进程被促发或逆转，阻断肺腺癌细胞的表达，从而促使癌细胞的转移、侵袭及体内成瘤能力下降。而当Oct4、Nanog，以及CD133和Sox2等干细胞表达上调时，人体肺癌细胞株LC31会在TGFβ的诱导下促发上皮间质转化表型，并增强其成瘤能力。据最近一项研究证实[17]，人体支气管永生化细胞株在经过烟雾致癌原诱导后，该细胞株会发生上皮间质转化表型转变，并获得相应的干细胞表型，例如CD24low、CD133和ALDH1等几种。由此可以总结出，肺癌干细胞的自我更新、多向分化能力与上皮间质转化进程之间存在密切联系。
4.3 上皮间质转化与肺癌转移的研究
肿瘤细胞上皮极性丢失，是上皮间质转化进程的一个重要特征。此时细胞间的黏附相对减弱，肿瘤细胞运动相应增加，明显增强了肿瘤细胞的侵袭能力。已有研究表明，上皮间质转化标志物与肺癌病理分期及预后诊治具有重要关联，波形蛋白表达、肺腺癌病理分级与TNM分期呈现正相关，且E-钙黏蛋白表达越高，患者在接受诊治后，其致疾病进展时间越长[18-19]。在当前，早期肿瘤微转移可借助循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTC)监测检查患者外周血中是否有角蛋白、波形蛋白双阳性CTC，以及角蛋白单阳性CTC，若前两者皆具备而角蛋白单阳性CTC未检测到，则可判断经体外TGFβ1诱导，肺腺癌患者细胞株上皮特性丢失，并转化为具有更强的侵袭、迁移能力的间质细胞表型。
4.4 上皮间质转化与肺癌细胞耐药性的研究
查阅相关资料，了解到肺癌细胞抗拒细胞毒药物，以及其分子靶向药物的重要影响机制是肺癌细胞上皮间质转化。结合某项“获得性erlotinib耐药的非小细胞肺癌原发灶及转移灶对照病理研究”分析，在转移灶出现较为显著的上皮间质转化现象，不过并未有表皮生长因子外显子20/T790M突变出现，也没有发生c-MET基因扩增现象。另外E-钙黏蛋白呈现出低表达现象，波形蛋白呈现出高表达现象。同时，在耐药细胞株的构建方面，同样发生了上皮间质转化表型变化，经研究发现该耐药细胞株的侵袭、转移能力得到显著加强，而在采用受体络氨酸蛋白激酶检测时，了解到旁路激活与获得性erlotinib耐药并无明显关联。
4.5 当前干扰上皮间质转化及肿瘤转移的药物研发进展
根据上皮间质转化的相关信号通路，可通过抑制上皮间质转化所涉及的信号分子，实现对恶性肿瘤的治疗。一般认为，阿司匹林、吲哚美辛等具有Wnt特性的药物对于恶性肿瘤能够起到一定的抑制作用，主要在于该类药物能够对β-catenin/TCF复合物的形成进行干预[4]。同时，根据近年来大量的研究证实，舒林酸代谢物可用于处理结肠癌细胞株，减少β-catenin信号通路的剂量依赖性。而且在干扰肿瘤转移方面，舒林酸片同样对于肿瘤细胞β-catenin信号通路转位到细胞核，以及β-catenin/TCF的活性具有抑制作用。临床医学可通过加强基于该通路的有效拮抗剂的研发，促使干扰上皮间质转化以及肿瘤转移的药物得以研发成功并实现推广。
同时，雷帕霉素作为一种从放线菌培养液中提取出来的大环内酯类化合物，临床上已经作为免疫抑制剂用于肾移植抗排异治疗。雷帕霉素可显著抑制小管上皮细胞的增殖，并可减轻肾间质纤维化。研究显示，雷帕霉素能以剂量依赖的方式抑制TGFβ1诱导的肾小管上皮细胞表达Snail基因，提示其上调E-钙黏素表达的作用，很可能与抑制Snail基因表达有关，至少是抑制上皮间质转化的途径之一[20-21]。
另外，有研究表明，生长因子能够有效调节肿瘤，由此研发的药物对于上皮间质转化的过程能够起到一定的影响，进而对肿瘤的生长及转移起抑制作用[22-23]。例如SD-093、SD-203等激酶抑制剂，能够通过作用于TGFβ而对多种肿瘤进行抑制。同时，致力于恶性肿瘤的最新治疗手段的研究显示，联合用药靶向不同的致瘤信号分子，能够促使肿瘤复发率下降，同时又起到预防高浓度药物细胞毒性损害机体的作用[24-25]。新时期对于干扰上皮间质转化及肿瘤转移的药物研发，需要从这些方面予以重视。
5 体会
自国内外研究上皮间质转化以来，当前研究上皮间质转化与肿瘤的关系已取得了一定进展。上皮间质转化不仅在胚胎形成发育中起重要作用，而且在肿瘤侵袭转移中同样也发挥重要作用。鉴于上皮间质转化在原发性肿瘤细胞迁移到循环系统或淋巴系统中扮演的特定角色，本研究认为，人们可以通过阻断促使上皮间质转化发生的众多影响因子和探索新的调节因子，不仅有助于更好地阐明上皮间质转化与肿瘤的关系，而且可为肿瘤研究和治疗提供新的思路和方法，为针对肿瘤侵袭和转移的新药开发提供理论依据。
[参考文献]
[1] 徐江浩.上皮-间质转化与肺癌侵袭转移及耐药性的研究进展[J].临床肿瘤学杂志，2013，18(7)：253-255.
[2] 孙斌，殷正丰.肝癌细胞的上皮间质转化[J].中华肿瘤杂志，2012，34(10)：721-724.
[3] 屈洪波.上皮间质转化与乳腺癌的研究进展[J].中国癌症杂志，2012， 22(1)：64-68.
[4] 杨士明，彭延芳，隋永博，等.上皮间质转化与胆管癌[J].医学与哲学，2014，35(6)：66-67，71.
[5] 王琳琳，于洪升，蒋捍东，等.肺癌组织中14-3-3ζ的表达与上皮细胞间质转化的相关性研究[J].山东医药，2012，52(13)：28-30. (詹晓峰 叶小群)