子宫内膜异位症中HIF—1α和VEGF的表达及临床意义(2)
表2 VEGF的表达(n)
2.3 HIF-1α与VEGF表达的相关性分析
子宫内膜异位症患者异位内膜中HIF-1α与VEGF表达的相关系数为0.635(P<0.01)(表3)，说明HIF-1α与VEGF在子宫内膜异位症患者异位内膜中的表达均呈正相关。
表3 HIF-1α与VEGF表达的相关性分析
3 讨论
缺氧诱导因子-1(HIF-1)是一种核心的转录调控因子，存在于哺乳动物或人体内，能够在低氧条件下促使细胞对缺氧状态进行适应性应答。α和β分别是它的两个亚单位，其中能决定HIF-1的活性的、唯一的氧分子调节亚单位即是HIF-1α[5]。人HIF-1α基因定位于14号染色体q21～24区，其cDNA长3720 bp，可编码含有826个氨基酸残基的多肽链。Simon等[6-7]研究发现，HIF-1α在低氧状态进行应答时起全局调控的作用，可以激活100多种低氧适应性基因的表达，在血管发生及重建、细胞凋亡、红细胞生成、糖酵解等的各个方面。HIF-1α能够调节血管形成的各个阶段，也是缺氧状态下血管生成的关键性的调控因子[8-10]。Sharkey等[11]研究表明，子宫内膜异位症的发病机制之一就是在缺氧的条件下新生血管大量地形成。本研究结果中，HIF-1α在子宫内膜异位症患者异位内膜、在位内膜中呈高表达，在正常子宫内膜中呈低表达，组间两两比较，差异有统计学意义，与任旭等[12]的报道一致，由此提示异位灶组织中HIF-1α有异常的生物学活性，与子宫内膜异位症的发生密切相关，在子宫内膜异位症的早期，异位和在位的内膜相对处于缺氧状态，引起细胞过度表达HIF-1α，促使新生血管形成，因而缺氧可能是子宫内膜异位症发病的一个诱因。HIF-1α在子宫内膜异位症在位内膜的表达明显强于正常子宫内膜，提示发生子宫内膜异位症的原因其中之一可能是月经期脱落的子宫内膜处在缺氧的状态。
HIF-1α调节血管生成的作用主要是通过其靶基因VEGF实现的[13]。目前得到公认的、最强的促血管生成因子就是VEGF，它是血小板衍生生长因子超家族的成员，分子量为34～36 kDa，是一种多肽类生长因子。人类的VEGF基因位于6p21.3染色体，含有7个内含子和8个外显子，全长28 kb。它通过自分泌和旁分泌共同作用，与血管内皮细胞的特异性受体结合，有强大的促内皮增生、促血管生成作用[14]，因此可促进异位病灶的形成。VEGF表达高低直接反映了该组织的血管生成的活性。Maclaren等[15]研究显示，实验组子宫内膜异位症患者异位病灶和腹腔液中的VEGF呈高表达，明显强于对照组，且新鲜红色病灶中VEGF的含量远远大于颜色较暗的陈旧病灶，说明红色病灶属于异位内膜种植的初始阶段，血管生成十分活跃，也证实了子宫内膜异位症的发生依赖于新血管的形成。本研究结果显示，在子宫内膜异位症患者的异位及在位内膜中，VEGF高表达，阳性表达率分别为83.33%和63.33%，明显高于正常子宫内膜中的6.67%，与王春红等[16]的报道一致，提示在子宫内膜异位症的血管形成中，VEGF起到了非常重要的作用，其具有更强的血管生长能力及增殖活性。VEGF含量的增高提示子宫内膜血管生成增多，因此这可能是子宫内膜异位症中异位内膜能够成功种植，进一步生长，最终导致子宫内膜异位症发生的核心步骤和必备条件。
在VEGF的表达的调控中，多种因素共同作用，其中缺氧是诱导VEGF表达的核心因素。HIF-1α能够在多个层面上[8，17]，在基因水平上广泛调控VEGF的表达：它不仅能够启动VEGF的转录，促进VEGF mRNA的蛋白质翻译，还可以上调VEGF受体的转录。因此，在组织缺氧时，HIF-1α被激活，HIF-1α高表达导致VEGF的表达增加，VEGF与存在于血管内皮表面的特异性受体(VEGFR1和VEGFR2)结合，从而发挥强大的促血管生成的作用，促使新生血管形成。然而，新生血管的结构不如正常血管结构完善，并不能改善组织缺氧，反而诱发更多的生长因子和新生血管形成。随着异位内膜的生长，血液供应的相对不足，又引起缺氧，缺氧又反馈引起VEGF的表达，周而复始，促使子宫内膜异位症不断发展。本研究显示在子宫内膜异位症中HIF-1α和VEGF蛋白表达呈正相关，表明VEGF正是通过HIF-1α的调节，促进异位灶的血管形成，致使异位内膜更易于种植在腹膜的表面，存活并增殖，病灶不断扩大，从而促进子宫内膜异位症进一步发展。
子宫内膜异位症的发病机制十分复杂，是多因素综合的动态发展过程，至今为止，发病机制仍在深入探索中。子宫内膜的异位种植和生长离不开充足的血液供应，新血管的形成是子宫内膜异位症发生、发展的关键。因此，抑制血管生成可能成为子宫内膜异位症预防和治疗的新领域。HIF-1α和VEGF的研究有可能成为预防和治疗子宫内膜异位症的新方法。
[参考文献]
[1] Cho S，Choi Y S，Jeon Y E，et al.Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its soluble receptor-1 in endometriosis[J].Microvasc Res，2012，83(2)：237-242.
[2] Barcz E，Ploski R，Malejczyk J，et al.An inverse association with vascular endothelial growth factor concentration[J].Fertil Steril，2012，97(6)：1380-1386.
[3] 史淑红，李佃贵，马秀菊.子宫内膜异位症患者腹腔液中血管内皮生长因子及其可溶性受体的测定[J].第三军医大学学报，2007，29(10)：976-978. (戴星 周静 胡鸣 孙玉芳)
2.3 HIF-1α与VEGF表达的相关性分析
子宫内膜异位症患者异位内膜中HIF-1α与VEGF表达的相关系数为0.635(P<0.01)(表3)，说明HIF-1α与VEGF在子宫内膜异位症患者异位内膜中的表达均呈正相关。
表3 HIF-1α与VEGF表达的相关性分析
3 讨论
缺氧诱导因子-1(HIF-1)是一种核心的转录调控因子，存在于哺乳动物或人体内，能够在低氧条件下促使细胞对缺氧状态进行适应性应答。α和β分别是它的两个亚单位，其中能决定HIF-1的活性的、唯一的氧分子调节亚单位即是HIF-1α[5]。人HIF-1α基因定位于14号染色体q21～24区，其cDNA长3720 bp，可编码含有826个氨基酸残基的多肽链。Simon等[6-7]研究发现，HIF-1α在低氧状态进行应答时起全局调控的作用，可以激活100多种低氧适应性基因的表达，在血管发生及重建、细胞凋亡、红细胞生成、糖酵解等的各个方面。HIF-1α能够调节血管形成的各个阶段，也是缺氧状态下血管生成的关键性的调控因子[8-10]。Sharkey等[11]研究表明，子宫内膜异位症的发病机制之一就是在缺氧的条件下新生血管大量地形成。本研究结果中，HIF-1α在子宫内膜异位症患者异位内膜、在位内膜中呈高表达，在正常子宫内膜中呈低表达，组间两两比较，差异有统计学意义，与任旭等[12]的报道一致，由此提示异位灶组织中HIF-1α有异常的生物学活性，与子宫内膜异位症的发生密切相关，在子宫内膜异位症的早期，异位和在位的内膜相对处于缺氧状态，引起细胞过度表达HIF-1α，促使新生血管形成，因而缺氧可能是子宫内膜异位症发病的一个诱因。HIF-1α在子宫内膜异位症在位内膜的表达明显强于正常子宫内膜，提示发生子宫内膜异位症的原因其中之一可能是月经期脱落的子宫内膜处在缺氧的状态。
HIF-1α调节血管生成的作用主要是通过其靶基因VEGF实现的[13]。目前得到公认的、最强的促血管生成因子就是VEGF，它是血小板衍生生长因子超家族的成员，分子量为34～36 kDa，是一种多肽类生长因子。人类的VEGF基因位于6p21.3染色体，含有7个内含子和8个外显子，全长28 kb。它通过自分泌和旁分泌共同作用，与血管内皮细胞的特异性受体结合，有强大的促内皮增生、促血管生成作用[14]，因此可促进异位病灶的形成。VEGF表达高低直接反映了该组织的血管生成的活性。Maclaren等[15]研究显示，实验组子宫内膜异位症患者异位病灶和腹腔液中的VEGF呈高表达，明显强于对照组，且新鲜红色病灶中VEGF的含量远远大于颜色较暗的陈旧病灶，说明红色病灶属于异位内膜种植的初始阶段，血管生成十分活跃，也证实了子宫内膜异位症的发生依赖于新血管的形成。本研究结果显示，在子宫内膜异位症患者的异位及在位内膜中，VEGF高表达，阳性表达率分别为83.33%和63.33%，明显高于正常子宫内膜中的6.67%，与王春红等[16]的报道一致，提示在子宫内膜异位症的血管形成中，VEGF起到了非常重要的作用，其具有更强的血管生长能力及增殖活性。VEGF含量的增高提示子宫内膜血管生成增多，因此这可能是子宫内膜异位症中异位内膜能够成功种植，进一步生长，最终导致子宫内膜异位症发生的核心步骤和必备条件。
在VEGF的表达的调控中，多种因素共同作用，其中缺氧是诱导VEGF表达的核心因素。HIF-1α能够在多个层面上[8，17]，在基因水平上广泛调控VEGF的表达：它不仅能够启动VEGF的转录，促进VEGF mRNA的蛋白质翻译，还可以上调VEGF受体的转录。因此，在组织缺氧时，HIF-1α被激活，HIF-1α高表达导致VEGF的表达增加，VEGF与存在于血管内皮表面的特异性受体(VEGFR1和VEGFR2)结合，从而发挥强大的促血管生成的作用，促使新生血管形成。然而，新生血管的结构不如正常血管结构完善，并不能改善组织缺氧，反而诱发更多的生长因子和新生血管形成。随着异位内膜的生长，血液供应的相对不足，又引起缺氧，缺氧又反馈引起VEGF的表达，周而复始，促使子宫内膜异位症不断发展。本研究显示在子宫内膜异位症中HIF-1α和VEGF蛋白表达呈正相关，表明VEGF正是通过HIF-1α的调节，促进异位灶的血管形成，致使异位内膜更易于种植在腹膜的表面，存活并增殖，病灶不断扩大，从而促进子宫内膜异位症进一步发展。
子宫内膜异位症的发病机制十分复杂，是多因素综合的动态发展过程，至今为止，发病机制仍在深入探索中。子宫内膜的异位种植和生长离不开充足的血液供应，新血管的形成是子宫内膜异位症发生、发展的关键。因此，抑制血管生成可能成为子宫内膜异位症预防和治疗的新领域。HIF-1α和VEGF的研究有可能成为预防和治疗子宫内膜异位症的新方法。
[参考文献]
[1] Cho S，Choi Y S，Jeon Y E，et al.Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its soluble receptor-1 in endometriosis[J].Microvasc Res，2012，83(2)：237-242.
[2] Barcz E，Ploski R，Malejczyk J，et al.An inverse association with vascular endothelial growth factor concentration[J].Fertil Steril，2012，97(6)：1380-1386.
[3] 史淑红，李佃贵，马秀菊.子宫内膜异位症患者腹腔液中血管内皮生长因子及其可溶性受体的测定[J].第三军医大学学报，2007，29(10)：976-978. (戴星 周静 胡鸣 孙玉芳)