脓毒症致脓毒性脑病的相关认识(1)
[摘要] 脓毒性脑病是指缺乏中枢神经系统感染的临床或实验室证据，由全身炎症反应引起的弥散性脑功能障碍。脓毒症患者中，脓毒性脑病的发病率和死亡率较高，由于其临床表现和实验室检查缺乏特异性，故常被漏诊。近年来，脓毒症的研究不断在深入，但关于脓毒性脑病的研究和报道却较少，尚缺乏对脓毒性脑病的全面认识，其发病机制、诊断标准、治疗都还在争论中。本文就目前脓毒性脑病的相关认识进行综述。
[关键词] 脓毒症；脓毒性脑病；发病机制；诊断
[中图分类号] R742.8+9 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2014)12(c)-0194-04
脓毒症是感染所致的全身炎症反应综合征，其进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征。每年欧洲和美国死于脓毒症的人数超过35万，而治疗费用高达250亿美元，这给个人、家庭、社会带来巨大的负担。脓毒性脑病是脓毒症并发症中发病率和病死率较高的疾病之一，目前国内外学者都致力于研究脓毒性脑病，旨在寻找有效的治疗措施。在临床工作中，需要及时认识并判断脓毒性脑病的存在，并及时进行干预，以阻止病情发展，降低脓毒症死亡率。本文就脓毒性脑病的相关认识进行阐述。
1 脓毒性脑病的概念
脓毒症患者常并发脓毒性脑病，而脓毒性脑病会加重病情，导致患者死亡，这是医学中面临的重大问题和挑战。脓毒性脑病是ICU常见脑病之一，有学者提出，对缺乏中枢神经系统感染临床或实验室证据，由全身炎症反应引起的弥散性脑功能障碍称为脓毒性脑病[1]，也有学者将脓毒性脑病称为脓毒症相关性脑病、中毒性脑病[2]。
2 脓毒性脑病的发病率和死亡率
脓毒性脑病在脓毒症中的发病率各文献报道相差甚大，为9%～71%[3]，这可能与目前脓毒性脑病的诊断标准尚未确定，各医师诊断标准不一，临床使用镇静、肌松药物或呼吸机治疗以及患者患有影响脑病判断的其他疾病等综合因素有关。此外，患者可能合并有低血压、呼吸衰竭、陈旧性脑梗死、内分泌代谢异常等疾病，容易使医师忽视脓毒性脑病的诊断，因此其发病率可能高于目前所报道的发病率。Eidelman等[4]的研究显示，脓毒性脑病的死亡率为33%～39%。Young等[5]的研究显示，脓毒性脑病的病死率远高于脓毒症无脑病患者。
3 脓毒性脑病的发病机制
脓毒性脑病的生理过程复杂，至今仍有许多机制未能阐明，目前研究显示，脓毒性脑病可能与以下机制有关[6]。
3.1 白细胞的作用
炎症反应的标志是白细胞浸润、星形胶质细胞和小胶质细胞的激活[7]。研究显示，中性粒细胞的局部浸润增多可加重脑组织损伤，其机制可能为中性粒细胞增多阻塞微血管，导致继发性低灌注，进而释放氧自由基、蛋白水解酶和缩血管物质，使血管通透性增强而引发水肿等[8]。
3.2 细胞因子作用
在脓毒症中，细菌毒素刺激单核/巨噬细胞释放的TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子产生级联效应，导致大量炎症介质过度释放。Moreau M等[9]的研究显示，TNF-α能诱导细胞黏附分子表达，促进白细胞在微血管黏附聚集，使得微血管迟发性低灌注，并对毛细血管产生直接的毒性作用，损伤神经元；此外还可以诱导强效的血管活性物质释放，导致脑血管收缩，局部血管血流量减少，并通过刺激明胶酶B的产生，增加毛细血管通透性，进一步加重血-脑脊液屏障功能障碍，促使脑缺血和水肿发生。IL-1可刺激迷走神经，影响脑干及下丘脑功能，也可刺激室周神经核团如下丘脑、杏仁核等，使之功能紊乱，从而出现乏力、精神认知障碍等症状[7]。
3.3 氨基酸代谢异常
研究显示[8]，脓毒症时，芳香族氨基酸与支链氨基酸比例升高，而脓毒症患者中脑病严重程度与血芳香氨基酸浓度呈正相关， 血芳香族氨基酸与支链氨基酸比例升高可使芳香族氨基酸易于通过血-脑脊液屏障，导致假性神经递质取代正常神经递质而干扰神经细胞功能，从而出现神经、精神症状，产生脑病。
3.4 内皮细胞功能障碍
正常情况下，血管内皮细胞的细胞间没有孔隙，而血-脑脊液屏障依赖内皮细胞连接和功能的完整性将血液与脑组织隔开，而在脓毒性脑病时，内皮细胞功能障碍导致血-脑脊液屏障受到损害。脓毒症患者内皮细胞不同程度受损，可导致微血管血栓形成、毛细血管通透性增加、血管扩张以及低血压等情况，使脑组织缺血、缺氧[10]。
3.5 星形胶质细胞作用
星形胶质细胞是中枢神经系统中起重要支撑和稳定作用的细胞，星形胶质细胞足突给神经元传输营养物质，其病变可导致神经元损伤。星形胶质细胞能维持脑血管内皮血-脑脊液屏障完整，其损伤可导致血-脑脊液屏障受损，出现神经、精神系统障碍[11]。
3.6 小胶质细胞作用
小胶质细胞在中枢神经系统中起免疫监督作用。小神经胶质细胞被活化后具有吞噬、产生炎症因子和抗原呈递巨噬细胞的作用。增多的TNF-α和IL-1β可导致小胶质细胞活化，一方面活化的小胶质细胞可吞噬坏死的细胞碎片等有害物质，造成神经元损伤；另一方面小胶质细胞激活后，可产生炎症反应因子以及C1q、C2、C3、C4等补体，这些物质在中枢神经系统免疫炎症级联反应中起着很重要的作用，可以导致神经元凋亡，促进脑缺血的发生与发展[12]。此外，活化的小神经胶质细胞和中枢神经系统的巨噬细胞均可引起神经刺激物和氧自由基的产生，出现行为学的改变[9]。
3.7 血-脑脊液屏障破坏
内毒素及多种促炎细胞因子能激活脑血管内皮细胞，诱导黏附分子表达。内皮细胞被激活后，一方面会使脑血管紧张度改变、微循环障碍、凝血功能紊乱，导致缺血或出血性损害；另一方面氧气、养分及代谢产物转运功能将受到损害[13]，由金属蛋白诱导的血-脑脊液屏障破坏脓毒症动物模型可表现脑病改变[14]。血-脑脊液屏障破坏可以定位于血管周间隙，并弥漫至整个白质区，也可定位于后叶，与可逆性后部脑病综合征相关[3]。血-脑脊液屏障的破坏促使神经毒性物质通透性增加，导致患者神经功能障碍。血-脑脊液屏障通透性增加可加重局部脑水肿，进而使微循环障碍恶化；同样，微循环缺血、缺氧及大量炎性介质的产生也是内皮细胞和星形胶质细胞功能障碍的重要原因之一，对血-脑脊液屏障开发起促进作用，如此反复则形成恶性循环[15]。 (王露 肖广辉)
[关键词] 脓毒症；脓毒性脑病；发病机制；诊断
[中图分类号] R742.8+9 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2014)12(c)-0194-04
脓毒症是感染所致的全身炎症反应综合征，其进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征。每年欧洲和美国死于脓毒症的人数超过35万，而治疗费用高达250亿美元，这给个人、家庭、社会带来巨大的负担。脓毒性脑病是脓毒症并发症中发病率和病死率较高的疾病之一，目前国内外学者都致力于研究脓毒性脑病，旨在寻找有效的治疗措施。在临床工作中，需要及时认识并判断脓毒性脑病的存在，并及时进行干预，以阻止病情发展，降低脓毒症死亡率。本文就脓毒性脑病的相关认识进行阐述。
1 脓毒性脑病的概念
脓毒症患者常并发脓毒性脑病，而脓毒性脑病会加重病情，导致患者死亡，这是医学中面临的重大问题和挑战。脓毒性脑病是ICU常见脑病之一，有学者提出，对缺乏中枢神经系统感染临床或实验室证据，由全身炎症反应引起的弥散性脑功能障碍称为脓毒性脑病[1]，也有学者将脓毒性脑病称为脓毒症相关性脑病、中毒性脑病[2]。
2 脓毒性脑病的发病率和死亡率
脓毒性脑病在脓毒症中的发病率各文献报道相差甚大，为9%～71%[3]，这可能与目前脓毒性脑病的诊断标准尚未确定，各医师诊断标准不一，临床使用镇静、肌松药物或呼吸机治疗以及患者患有影响脑病判断的其他疾病等综合因素有关。此外，患者可能合并有低血压、呼吸衰竭、陈旧性脑梗死、内分泌代谢异常等疾病，容易使医师忽视脓毒性脑病的诊断，因此其发病率可能高于目前所报道的发病率。Eidelman等[4]的研究显示，脓毒性脑病的死亡率为33%～39%。Young等[5]的研究显示，脓毒性脑病的病死率远高于脓毒症无脑病患者。
3 脓毒性脑病的发病机制
脓毒性脑病的生理过程复杂，至今仍有许多机制未能阐明，目前研究显示，脓毒性脑病可能与以下机制有关[6]。
3.1 白细胞的作用
炎症反应的标志是白细胞浸润、星形胶质细胞和小胶质细胞的激活[7]。研究显示，中性粒细胞的局部浸润增多可加重脑组织损伤，其机制可能为中性粒细胞增多阻塞微血管，导致继发性低灌注，进而释放氧自由基、蛋白水解酶和缩血管物质，使血管通透性增强而引发水肿等[8]。
3.2 细胞因子作用
在脓毒症中，细菌毒素刺激单核/巨噬细胞释放的TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子产生级联效应，导致大量炎症介质过度释放。Moreau M等[9]的研究显示，TNF-α能诱导细胞黏附分子表达，促进白细胞在微血管黏附聚集，使得微血管迟发性低灌注，并对毛细血管产生直接的毒性作用，损伤神经元；此外还可以诱导强效的血管活性物质释放，导致脑血管收缩，局部血管血流量减少，并通过刺激明胶酶B的产生，增加毛细血管通透性，进一步加重血-脑脊液屏障功能障碍，促使脑缺血和水肿发生。IL-1可刺激迷走神经，影响脑干及下丘脑功能，也可刺激室周神经核团如下丘脑、杏仁核等，使之功能紊乱，从而出现乏力、精神认知障碍等症状[7]。
3.3 氨基酸代谢异常
研究显示[8]，脓毒症时，芳香族氨基酸与支链氨基酸比例升高，而脓毒症患者中脑病严重程度与血芳香氨基酸浓度呈正相关， 血芳香族氨基酸与支链氨基酸比例升高可使芳香族氨基酸易于通过血-脑脊液屏障，导致假性神经递质取代正常神经递质而干扰神经细胞功能，从而出现神经、精神症状，产生脑病。
3.4 内皮细胞功能障碍
正常情况下，血管内皮细胞的细胞间没有孔隙，而血-脑脊液屏障依赖内皮细胞连接和功能的完整性将血液与脑组织隔开，而在脓毒性脑病时，内皮细胞功能障碍导致血-脑脊液屏障受到损害。脓毒症患者内皮细胞不同程度受损，可导致微血管血栓形成、毛细血管通透性增加、血管扩张以及低血压等情况，使脑组织缺血、缺氧[10]。
3.5 星形胶质细胞作用
星形胶质细胞是中枢神经系统中起重要支撑和稳定作用的细胞，星形胶质细胞足突给神经元传输营养物质，其病变可导致神经元损伤。星形胶质细胞能维持脑血管内皮血-脑脊液屏障完整，其损伤可导致血-脑脊液屏障受损，出现神经、精神系统障碍[11]。
3.6 小胶质细胞作用
小胶质细胞在中枢神经系统中起免疫监督作用。小神经胶质细胞被活化后具有吞噬、产生炎症因子和抗原呈递巨噬细胞的作用。增多的TNF-α和IL-1β可导致小胶质细胞活化，一方面活化的小胶质细胞可吞噬坏死的细胞碎片等有害物质，造成神经元损伤；另一方面小胶质细胞激活后，可产生炎症反应因子以及C1q、C2、C3、C4等补体，这些物质在中枢神经系统免疫炎症级联反应中起着很重要的作用，可以导致神经元凋亡，促进脑缺血的发生与发展[12]。此外，活化的小神经胶质细胞和中枢神经系统的巨噬细胞均可引起神经刺激物和氧自由基的产生，出现行为学的改变[9]。
3.7 血-脑脊液屏障破坏
内毒素及多种促炎细胞因子能激活脑血管内皮细胞，诱导黏附分子表达。内皮细胞被激活后，一方面会使脑血管紧张度改变、微循环障碍、凝血功能紊乱，导致缺血或出血性损害；另一方面氧气、养分及代谢产物转运功能将受到损害[13]，由金属蛋白诱导的血-脑脊液屏障破坏脓毒症动物模型可表现脑病改变[14]。血-脑脊液屏障破坏可以定位于血管周间隙，并弥漫至整个白质区，也可定位于后叶，与可逆性后部脑病综合征相关[3]。血-脑脊液屏障的破坏促使神经毒性物质通透性增加，导致患者神经功能障碍。血-脑脊液屏障通透性增加可加重局部脑水肿，进而使微循环障碍恶化；同样，微循环缺血、缺氧及大量炎性介质的产生也是内皮细胞和星形胶质细胞功能障碍的重要原因之一，对血-脑脊液屏障开发起促进作用，如此反复则形成恶性循环[15]。 (王露 肖广辉)