来曲唑联合地屈孕酮治疗多囊卵巢综合征不孕的临床研究(2)
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2012年1月～2014年6月来本院就诊的295例PCOS不孕妇女，参照原卫生部于2011年7月发布并于2011年12月实施的PCOS诊断新标准[5]：月经稀发或闭经或不规则子宫出血是必须具备条件；另外再符合下列两项中的一项：①高雄激素的临床表现或高雄激素血症；②超声表现为PCOS，还必须逐一排除其他引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病。将295例患者随机分为3组，观察组101例，平均年龄(26.2±4.3)岁，不孕年限(3.5±1.2)年，体重指数为(25.8±2.5) kg/m2；对照组A 96例，平均年龄(25.8±4.6)岁，不孕年限(3.3±1.5)年，体重指数为(25.6±2.6) kg/m2；对照组B 98例，平均年龄(26.9±3.8)岁，不孕年限(3.2±1.6)年，体重指数为(25.4±2.4) kg/m2；3组患者的年龄、不孕年限、体重指数等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。入选者均无肝肾功能异常及甲状腺功能异常，输卵管碘油造影及丈夫精液检查均正常。所有患者均签署知情同意书，同意参与本课题研究。
1.2 方法
观察组接受来曲唑联合地屈孕酮治疗123个周期，用法：患者月经第5天开始口服来曲唑(生产单位：江苏恒瑞医药股份有限公司，2.5 mg/片，生产批号14030756)2.5～5.0 mg/d，连服5 d，监测排卵后口服地屈孕酮(生产单位：荷兰Abbott Biologicals B.V.，10 mg/片，生产批号：346425)治疗。对照组A接受治疗122个周期，患者月经第5天开始口服克罗米芬(生产单位：广州泰和药业有限公司，50 mg/片，生产批号：110905， 121002)50～100 mg/d，连服5 d。对照组B接受治疗126个周期，于月经第5天开始口服来曲唑2.5 mg/d，连服5 d，排卵后不服用地屈孕酮。3组于月经第10天开始，均由同一医生行阴道超声监测卵泡发育及子宫内膜厚度，卵泡的大小以两条垂直的卵泡内径表示，子宫内膜厚度取子宫体正中纵切面最厚处测量。当最大卵泡平均直径≥16 mm，且出现尿促黄体生成素(LH)峰值时，肌内注射绒毛膜促性腺激素(HCG)6000～10000 U以诱发排卵，并记录当日成熟卵泡数目及子宫内膜厚度。并指导患者在注射HCG后24～48 h同房，注射HCG 48 h后再行阴道超声监测卵泡是否排出，如已排卵，观察组给予地屈孕酮片10 mg口服，2次/d，连续10 d。3组在排卵后11 d测血清HCG，排卵后30 d阴道超声宫腔内见孕囊及原始心管搏动为临床妊娠。当有卵泡平均直径≥14 mm的卵泡数≥4个时，为避免产生卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)，放弃注射HCG治疗。若肌内注射HCG 48 h后，成熟卵泡仍存在，无排出倾向者，再予HCG注射，48 h卵泡仍未排出者则为黄素化未破裂卵泡综合征(luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS)，具体诊断标准[6]：尿黄体生成素阳性或肌内注射HCG 72 h后，卵泡不破裂而持续增大；包膜逐渐增厚，界限模糊，张力降低；囊泡内无回声区逐渐出现细弱光点；直至下次月经来潮前后囊泡才逐渐萎缩消失。
1.3 观察指标
观察各组的卵泡发育情况，成熟卵泡率(成熟卵泡数/周期卵泡数×100%)、排卵率(排卵数/周期成熟卵泡数×100%)、OHSS发生率、LUFS发生率、HCG注射日子宫内膜厚度及妊娠率(妊娠数/周期排卵数×100%)。
1.4 统计学处理
采用SPSS 11.0统计学软件进行数据分析，计量资料用x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 3组卵泡发育、排卵情况、妊娠情况及HCG注射日子宫内膜厚度的比较
观察组及对照组B成熟卵泡发育率、单个成熟卵泡发育率、排卵率、HCG注射日子宫内膜厚度明显高于对照组A，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组与对照组B比较，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组妊娠率较对照组A及对照组B显著增高，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组B妊娠率较对照组A高，但差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。
2.2 3组OHSS、LUFS发生率的比较
观察组及对照组B的OHSS、LUFS发生率均低于对照组A，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组与对照组B的OHSS、LUFS发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。
表2 3组OHSS、LUFS发生率的比较[n(%)]
与对照组A比较，*P<0.05
3 讨论
3.1 PCOS不孕患者促排卵治疗前的准备
PCOS是以持续性无排卵、高雄激素和高胰岛素血症及胰岛素抵抗为特征的内分泌异常综合征[7]。大多数患者有高雄激素表现，通过内分泌检查发现血清LH/FSH比值升高和(或)总睾酮水平高[8]，该类患者促排卵治疗前应给予炔雌醇环丙孕酮片治疗3～6个月，减少LH刺激卵巢的卵泡膜细胞产生雄激素，使总睾酮水平及LH/FSH降低，提高排卵率。PCOS另一个主要特征为胰岛素抵抗，表现为肥胖、糖代谢异常，该类患者促排卵治疗前指导患者改善个人生活方式：增加运动、改变饮食等方法，同时服用胰岛素增敏剂二甲双胍500 mg，3次/d，连续服用3～6个月直至怀孕。
3.2 来曲唑与克罗米芬促排卵治疗的效果分析
克罗米芬是目前广泛用于治疗PCOS不孕患者的一线促排卵药物[9]。克罗米芬促排卵作用机制为：其化学结构与天然雌激素结构相似，能与内源性雌激素竞争结合下丘脑的雌激素受体，使下丘脑受体被占据不能识别内生的雌激素，进而解除了雌激素对下丘脑的负反馈作用，下丘脑反应性释放促性腺激素释放激素(GnRH)进入垂体门脉系统，刺激垂体分泌FSH和LH。FSH的升高刺激卵巢卵泡生长并成熟，LH峰的激发诱发排卵[10]。来曲唑为第三代芳香化酶抑制剂，最初用于治疗乳腺癌。自2000年Mitwally等[11]首次应用来曲唑治疗经克罗米芬促排卵失败的病例取得成功以来，国内外多家生殖中心的临床研究也肯定了来曲唑的促排卵疗效。来曲唑促排卵作用机制为降低机体雌激素水平，解除雌激素对下丘脑垂体的负反馈，使垂体促性腺激素分泌增多，诱导卵泡生长发育；同时通过抑制芳香化酶活性，阻碍雄激素向雌激素转化，导致卵巢局部雄激素浓度提高，雄激素通过提高FSH受体的表达或通过胰岛素样生长因子的作用来增强卵泡对FSH的敏感性，促进卵泡发育及排卵[12]。来曲唑半衰期短，通过抑制外周雌激素的产生而起作用，因此对子宫内膜及宫颈黏液影响小[13]。本研究结果显示，来曲唑成熟卵泡发育率、单个成熟卵泡发育率及排卵率均明显高于克罗米芬，说明来曲唑在促排卵治疗方面优于克罗米芬，特别能诱导单个成熟卵泡的发育。来曲唑子宫内膜厚度大于克罗米芬，说明克罗米芬在促排卵治疗的同时，抗雌激素作用也作用于子宫内膜的雌激素受体，抑制了子宫内膜的生长。来曲唑成熟卵泡率及排卵率均高于克罗米芬，但妊娠率没有明显增加，是否为黄体功能不足所致？为此，本研究采用来曲唑联合地屈孕酮进行治疗比较。 (杨琳 邵军晖 丁娇)
1.1 一般资料
选择2012年1月～2014年6月来本院就诊的295例PCOS不孕妇女，参照原卫生部于2011年7月发布并于2011年12月实施的PCOS诊断新标准[5]：月经稀发或闭经或不规则子宫出血是必须具备条件；另外再符合下列两项中的一项：①高雄激素的临床表现或高雄激素血症；②超声表现为PCOS，还必须逐一排除其他引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病。将295例患者随机分为3组，观察组101例，平均年龄(26.2±4.3)岁，不孕年限(3.5±1.2)年，体重指数为(25.8±2.5) kg/m2；对照组A 96例，平均年龄(25.8±4.6)岁，不孕年限(3.3±1.5)年，体重指数为(25.6±2.6) kg/m2；对照组B 98例，平均年龄(26.9±3.8)岁，不孕年限(3.2±1.6)年，体重指数为(25.4±2.4) kg/m2；3组患者的年龄、不孕年限、体重指数等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。入选者均无肝肾功能异常及甲状腺功能异常，输卵管碘油造影及丈夫精液检查均正常。所有患者均签署知情同意书，同意参与本课题研究。
1.2 方法
观察组接受来曲唑联合地屈孕酮治疗123个周期，用法：患者月经第5天开始口服来曲唑(生产单位：江苏恒瑞医药股份有限公司，2.5 mg/片，生产批号14030756)2.5～5.0 mg/d，连服5 d，监测排卵后口服地屈孕酮(生产单位：荷兰Abbott Biologicals B.V.，10 mg/片，生产批号：346425)治疗。对照组A接受治疗122个周期，患者月经第5天开始口服克罗米芬(生产单位：广州泰和药业有限公司，50 mg/片，生产批号：110905， 121002)50～100 mg/d，连服5 d。对照组B接受治疗126个周期，于月经第5天开始口服来曲唑2.5 mg/d，连服5 d，排卵后不服用地屈孕酮。3组于月经第10天开始，均由同一医生行阴道超声监测卵泡发育及子宫内膜厚度，卵泡的大小以两条垂直的卵泡内径表示，子宫内膜厚度取子宫体正中纵切面最厚处测量。当最大卵泡平均直径≥16 mm，且出现尿促黄体生成素(LH)峰值时，肌内注射绒毛膜促性腺激素(HCG)6000～10000 U以诱发排卵，并记录当日成熟卵泡数目及子宫内膜厚度。并指导患者在注射HCG后24～48 h同房，注射HCG 48 h后再行阴道超声监测卵泡是否排出，如已排卵，观察组给予地屈孕酮片10 mg口服，2次/d，连续10 d。3组在排卵后11 d测血清HCG，排卵后30 d阴道超声宫腔内见孕囊及原始心管搏动为临床妊娠。当有卵泡平均直径≥14 mm的卵泡数≥4个时，为避免产生卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)，放弃注射HCG治疗。若肌内注射HCG 48 h后，成熟卵泡仍存在，无排出倾向者，再予HCG注射，48 h卵泡仍未排出者则为黄素化未破裂卵泡综合征(luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS)，具体诊断标准[6]：尿黄体生成素阳性或肌内注射HCG 72 h后，卵泡不破裂而持续增大；包膜逐渐增厚，界限模糊，张力降低；囊泡内无回声区逐渐出现细弱光点；直至下次月经来潮前后囊泡才逐渐萎缩消失。
1.3 观察指标
观察各组的卵泡发育情况，成熟卵泡率(成熟卵泡数/周期卵泡数×100%)、排卵率(排卵数/周期成熟卵泡数×100%)、OHSS发生率、LUFS发生率、HCG注射日子宫内膜厚度及妊娠率(妊娠数/周期排卵数×100%)。
1.4 统计学处理
采用SPSS 11.0统计学软件进行数据分析，计量资料用x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 3组卵泡发育、排卵情况、妊娠情况及HCG注射日子宫内膜厚度的比较
观察组及对照组B成熟卵泡发育率、单个成熟卵泡发育率、排卵率、HCG注射日子宫内膜厚度明显高于对照组A，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组与对照组B比较，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组妊娠率较对照组A及对照组B显著增高，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组B妊娠率较对照组A高，但差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。
2.2 3组OHSS、LUFS发生率的比较
观察组及对照组B的OHSS、LUFS发生率均低于对照组A，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组与对照组B的OHSS、LUFS发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。
表2 3组OHSS、LUFS发生率的比较[n(%)]
与对照组A比较，*P<0.05
3 讨论
3.1 PCOS不孕患者促排卵治疗前的准备
PCOS是以持续性无排卵、高雄激素和高胰岛素血症及胰岛素抵抗为特征的内分泌异常综合征[7]。大多数患者有高雄激素表现，通过内分泌检查发现血清LH/FSH比值升高和(或)总睾酮水平高[8]，该类患者促排卵治疗前应给予炔雌醇环丙孕酮片治疗3～6个月，减少LH刺激卵巢的卵泡膜细胞产生雄激素，使总睾酮水平及LH/FSH降低，提高排卵率。PCOS另一个主要特征为胰岛素抵抗，表现为肥胖、糖代谢异常，该类患者促排卵治疗前指导患者改善个人生活方式：增加运动、改变饮食等方法，同时服用胰岛素增敏剂二甲双胍500 mg，3次/d，连续服用3～6个月直至怀孕。
3.2 来曲唑与克罗米芬促排卵治疗的效果分析
克罗米芬是目前广泛用于治疗PCOS不孕患者的一线促排卵药物[9]。克罗米芬促排卵作用机制为：其化学结构与天然雌激素结构相似，能与内源性雌激素竞争结合下丘脑的雌激素受体，使下丘脑受体被占据不能识别内生的雌激素，进而解除了雌激素对下丘脑的负反馈作用，下丘脑反应性释放促性腺激素释放激素(GnRH)进入垂体门脉系统，刺激垂体分泌FSH和LH。FSH的升高刺激卵巢卵泡生长并成熟，LH峰的激发诱发排卵[10]。来曲唑为第三代芳香化酶抑制剂，最初用于治疗乳腺癌。自2000年Mitwally等[11]首次应用来曲唑治疗经克罗米芬促排卵失败的病例取得成功以来，国内外多家生殖中心的临床研究也肯定了来曲唑的促排卵疗效。来曲唑促排卵作用机制为降低机体雌激素水平，解除雌激素对下丘脑垂体的负反馈，使垂体促性腺激素分泌增多，诱导卵泡生长发育；同时通过抑制芳香化酶活性，阻碍雄激素向雌激素转化，导致卵巢局部雄激素浓度提高，雄激素通过提高FSH受体的表达或通过胰岛素样生长因子的作用来增强卵泡对FSH的敏感性，促进卵泡发育及排卵[12]。来曲唑半衰期短，通过抑制外周雌激素的产生而起作用，因此对子宫内膜及宫颈黏液影响小[13]。本研究结果显示，来曲唑成熟卵泡发育率、单个成熟卵泡发育率及排卵率均明显高于克罗米芬，说明来曲唑在促排卵治疗方面优于克罗米芬，特别能诱导单个成熟卵泡的发育。来曲唑子宫内膜厚度大于克罗米芬，说明克罗米芬在促排卵治疗的同时，抗雌激素作用也作用于子宫内膜的雌激素受体，抑制了子宫内膜的生长。来曲唑成熟卵泡率及排卵率均高于克罗米芬，但妊娠率没有明显增加，是否为黄体功能不足所致？为此，本研究采用来曲唑联合地屈孕酮进行治疗比较。 (杨琳 邵军晖 丁娇)