特立帕肽对老年去卵巢大鼠血管钙化的影响(3)
本研究证实在去卵巢模型中，特立帕肽干预后血管组织中MGP增加，而血管及血液中未羧化MGP减少。以往关于PTH对MGP影响的研究大多针对透析或糖尿病患者，而对绝经后女性PTH对MGP的影响鲜有报道。绝经后女性血管钙化和骨质疏松同时高发，在用特立帕肽治疗骨质疏松的同时对血管钙化的影响不得不引起重视。
本研究用12个月龄雌性去卵巢大鼠模拟老年女性绝经后状态。雌性大鼠虽没有绝经期，但去卵巢后的身体状态与绝经后女性相似，是国际上最为常用的一种模拟妇女绝经后骨质疏松的模型[12]。实验结果中去卵巢后子宫HE染色形态变化及雌激素水平减少说明建模成功。
本研究显示，去卵巢组血管钙化增加和流行病学调查的绝经后女性血管钙化风险增加的报道相符。特立帕肽间断小剂量给药后，去卵巢大鼠的血管钙化明显改善。之前也有PTH减少血管钙化的报道，但是主要针对糖尿病患者[3]和肾衰竭患者[13]，而对女性绝经后血管钙化的影响尚未见报道。为探讨其机制，笔者检测了循环uc-MGP的含量和在血管中的分布及血管组织中MGP mRNA的变化。特立帕肽在改善血管钙化的同时，使循环及血管组织中uc-MGP的含量减少，血管MGP mRNA增加，说明特立帕肽可能通过调节MGP的活化及转录调节去卵巢大鼠的血管钙化。Suttamanatwong等[14]在体外研究显示，PTH能增加成骨细胞中MGP的表达，参与PTH诱导的骨矿化过程。PTH可能通过蛋白激酶A及其他信号通路调节成骨细胞内MGP的表达。有研究显示，PTH通过改变Sp和Runx2转录因子的活性来调节成骨细胞内MGP的表达[15-18]。关于PTH对uc-MGP的影响尚未见报道，但以上都说明PTH和MGP之间存在密切联系。
综上所述，去卵巢大鼠血管钙化加重，并伴有血管MGP mRNA表达减少，血管及血液中uc-MGP增加。特立帕肽干预可以改善血管钙化，使血管MGP mRNA表达升高，血管及血液uc-MGP降低，说明MGP在绝经后女性血管钙化的发病机制中有重要作用，而特立帕肽调节MGP基因的表达及活化作用可能是其抑制血管钙化作用机制之一。本实验只用了一种剂量和干预时间，不同剂量及干预时间可能会对MGP和血管钙化的影响不同，所以，特立帕肽抑制绝经后女性血管钙化，防治绝经后心血管疾病的合适剂量、使用时间及对其他系统的影响等有待进一步临床观察与研究，具体的作用机制有待进一步探讨。
[参考文献]
[1] Lampropoulos CE，Papaioannou I，D′Cruz DP.Osteoporosis—a risk factor for cardiovascular disease？[J].Nat Rev Rheumatol，2012，8(10)：587-598.
[2] 齐永芬.关注血管钙化和骨质疏松共同发病机制[J].中国动脉硬化杂志，2009，17(4)：253-255.
[3] Shao JS，Cheng SL，Charlton-Kachigian N，et al.Teriparatide(human parathyroid hormone 1-34)inhibits osteogenic vascular calcification in diabetic low density lipoprotein receptor-deficient mice[J].J Biol Chem，2003，278(50)：50195-50202.
[4] Wu SY，Zhang BH，Pan CS，et al.Endothelin-1 is a potent regulator in vivo in vascular calcification of vascular smooth muscle cells[J].Peptides，2003，2(4)：1149-1156.
[5] McNeilly T，McNally C，Finch M，et al.Recombinant PTH：a study of the outcome of teriparatide therapy for 138 patients with osteoporosis[J].Ulster Med J，2013，82(2)：89-93.
[6] Price PA，Urist MR，Otawara Y.Matrix Gla protein，a new gamma-carboxyglutamic acid-containing protein which is associated with the organic matrix of bone[J].J Biochem Biophys Res Commun，1983，117(3)：765-771.
[7] Price PA，Williamson MK.Primary structure of bovine matrix Gla protein，a new vitamin K-dependent bone protein[J].J Biol Chem，1985，260(14)：971-975.
[8] Fraser JD，OtawaraY，Price PA.1，25-Dihydroxyvitamin D3 stimulates the synthesis of matrix gamma-carboxyglutamic acid protein by osteosarcoma cells.Mutually exclusive expression of vitamin K-dependent bone proteins by clonal osteoblastic cell lines[J].J Biol Chem，1988，26(3)：911-916. (陈斌花 陈秋霞 姜醒华)
本研究用12个月龄雌性去卵巢大鼠模拟老年女性绝经后状态。雌性大鼠虽没有绝经期，但去卵巢后的身体状态与绝经后女性相似，是国际上最为常用的一种模拟妇女绝经后骨质疏松的模型[12]。实验结果中去卵巢后子宫HE染色形态变化及雌激素水平减少说明建模成功。
本研究显示，去卵巢组血管钙化增加和流行病学调查的绝经后女性血管钙化风险增加的报道相符。特立帕肽间断小剂量给药后，去卵巢大鼠的血管钙化明显改善。之前也有PTH减少血管钙化的报道，但是主要针对糖尿病患者[3]和肾衰竭患者[13]，而对女性绝经后血管钙化的影响尚未见报道。为探讨其机制，笔者检测了循环uc-MGP的含量和在血管中的分布及血管组织中MGP mRNA的变化。特立帕肽在改善血管钙化的同时，使循环及血管组织中uc-MGP的含量减少，血管MGP mRNA增加，说明特立帕肽可能通过调节MGP的活化及转录调节去卵巢大鼠的血管钙化。Suttamanatwong等[14]在体外研究显示，PTH能增加成骨细胞中MGP的表达，参与PTH诱导的骨矿化过程。PTH可能通过蛋白激酶A及其他信号通路调节成骨细胞内MGP的表达。有研究显示，PTH通过改变Sp和Runx2转录因子的活性来调节成骨细胞内MGP的表达[15-18]。关于PTH对uc-MGP的影响尚未见报道，但以上都说明PTH和MGP之间存在密切联系。
综上所述，去卵巢大鼠血管钙化加重，并伴有血管MGP mRNA表达减少，血管及血液中uc-MGP增加。特立帕肽干预可以改善血管钙化，使血管MGP mRNA表达升高，血管及血液uc-MGP降低，说明MGP在绝经后女性血管钙化的发病机制中有重要作用，而特立帕肽调节MGP基因的表达及活化作用可能是其抑制血管钙化作用机制之一。本实验只用了一种剂量和干预时间，不同剂量及干预时间可能会对MGP和血管钙化的影响不同，所以，特立帕肽抑制绝经后女性血管钙化，防治绝经后心血管疾病的合适剂量、使用时间及对其他系统的影响等有待进一步临床观察与研究，具体的作用机制有待进一步探讨。
[参考文献]
[1] Lampropoulos CE，Papaioannou I，D′Cruz DP.Osteoporosis—a risk factor for cardiovascular disease？[J].Nat Rev Rheumatol，2012，8(10)：587-598.
[2] 齐永芬.关注血管钙化和骨质疏松共同发病机制[J].中国动脉硬化杂志，2009，17(4)：253-255.
[3] Shao JS，Cheng SL，Charlton-Kachigian N，et al.Teriparatide(human parathyroid hormone 1-34)inhibits osteogenic vascular calcification in diabetic low density lipoprotein receptor-deficient mice[J].J Biol Chem，2003，278(50)：50195-50202.
[4] Wu SY，Zhang BH，Pan CS，et al.Endothelin-1 is a potent regulator in vivo in vascular calcification of vascular smooth muscle cells[J].Peptides，2003，2(4)：1149-1156.
[5] McNeilly T，McNally C，Finch M，et al.Recombinant PTH：a study of the outcome of teriparatide therapy for 138 patients with osteoporosis[J].Ulster Med J，2013，82(2)：89-93.
[6] Price PA，Urist MR，Otawara Y.Matrix Gla protein，a new gamma-carboxyglutamic acid-containing protein which is associated with the organic matrix of bone[J].J Biochem Biophys Res Commun，1983，117(3)：765-771.
[7] Price PA，Williamson MK.Primary structure of bovine matrix Gla protein，a new vitamin K-dependent bone protein[J].J Biol Chem，1985，260(14)：971-975.
[8] Fraser JD，OtawaraY，Price PA.1，25-Dihydroxyvitamin D3 stimulates the synthesis of matrix gamma-carboxyglutamic acid protein by osteosarcoma cells.Mutually exclusive expression of vitamin K-dependent bone proteins by clonal osteoblastic cell lines[J].J Biol Chem，1988，26(3)：911-916. (陈斌花 陈秋霞 姜醒华)