房颤抗凝管理是预防脑卒中的重中之重(1)
心房颤动(房颤)，是最常见的心律失常之一。有调查显示，中国人群的房颤发病率约为0.77%；大量的医学研究表明，房颤的发生率会随着年龄的增长而不断升高；有证据表示，未来我国房颤患者数量还将持续增长；而且，由房颤引发的脑卒中风险较普通人群高5倍，且病死率及致残率远高于其他原因引发的脑卒中。目前，房颤的治疗仍是心律失常领域的难题之一。
甘肃省人民医院心血管病研究中心主任谢萍教授，长期从事有关心血管疾病发生机制及其药物防治课题的研究，擅长心血管内科常见病、多发病的诊治及疑难危重症的抢救治疗、冠心病的介入诊疗手术，而且在心律失常的经导管射频消融术和永久性人工心脏起搏器的植入技术领域，具有独到的见解和很高的造诣；她多年关注房颤的临床研究和治疗，在房颤抗凝治疗方面有着丰富的临床经验。日前，本刊记者就房颤的临床防治、房颤的抗凝治疗管理等话题，对谢萍教授做了深入采访。
房颤抗凝的新型药物
谢萍教授认为：“如何在房颤患者中筛选出卒中的中高危人群给予抗凝治疗，一直是临床工作的焦点。为了更好地评估脑卒中高危人群以及指导房颤抗凝，2010年的欧洲房颤指南和2014年的美国房颤管理指南，均建议使用CHA2DS2-VASc评分方案。我国临床上通常也采用这一评分方案。”
谢萍教授接着说：“此外，由于房颤在抗凝治疗的同时也带来了出血风险，美国最新房颤指南还首次建议使用HAS-BLED评分系统，在应用抗凝药物前评估出血风险。对于经典药物华法林抗凝治疗的患者，若国际标准化比值(INR值)控制不稳定，新指南则建议使用新型抗凝药物。”
谢萍教授表示：“新型抗凝药的研究主要是以华法林作为标准对照进行，重点研究其安全性评价、干扰因素、抗凝机制以及抗凝强度等。”之后，她陆续介绍了“达比加群”等其他4种新型抗凝药物——
达比加群：在RE-LY研究中，纳入的18 113名房颤患者被随机分为达比加群150 mg bid组、达比加群110 mg bid组、华法林组。有效性：达比加群150 mg组全身性栓塞事件显著低于华法林组，而达比加群110 mg组与华法林组相当；安全性：达比加群110 mg组大出血事件较华法林组显著降低，而达比加群150 mg组与华法林组相当；但亚组分析显示，75岁以上的老年患者颅外出血风险获益方面，达比加群可能不及华法林。从2010年欧洲房颤指南到2014年美国房颤指南中，达比加群的地位不断上升，甚至可能成为第一个取代华法林的房颤新型抗凝药物，但由于达比加群80%由肾脏排泄，因此，肌酐升高患者应谨慎使用，尤其是老年患者，必要时从小剂量开始。此外，心脏瓣膜置换术后或血流动力学不稳定的瓣膜病患者不适于应用达比加群。
利伐沙班：利伐沙班抗凝作用治疗窗宽，可预测性好，多次给药无明显蓄积，与食物和药物相互作用较少，每日只需给药一次且无需多次监测INR值。ROCKETAF研究纳入的14 264例患者来自45个国家共1178个中心。其中包括我国的38个中心，496例患者。随机分为利伐沙班组和华法林组；主要终点事件：卒中或非中枢神经系统性栓塞。研究结果显示：利伐沙班组主要终点事件发生率1.71%，华法林组为2.16%。与华法林相比，利伐沙班全身性栓塞发生率降低约21%；利伐沙班致死性出血、颅内出血和关键器官出血的相对风险较华法林分别降低50%、33%和31%，两组无论是大出血或非大出血发生率均相当，且肝酶升高比例、急性心肌梗死和严重不良事件亦无显著差异。与华法林相比，非神经系统栓塞(P=0.003)、出血性脑卒中(P=0.024)和全因死亡率(P=0.07)均显著降低。研究中中国非瓣膜性房颤患者的安全性也得出了相似的结论，而全身栓塞事件发生率与华法林相当。2011年年底，美国FDA及欧盟均批准利伐沙班在房颤患者中使用以预防脑卒中。利伐沙班主要通过肝脏代谢，1/3有活性的药物经肾脏排除，因此禁用于有出血风险或凝血异常的肝损害和肌酐清除率<15 ml/min的患者。
阿哌沙班：AVERROES研究在不适用华法林的基础上比较了阿哌沙班与阿司匹林在预防房颤患者有效性及安全性方面的差异。研究证实，阿哌沙班与阿司匹林出血风险相当，而预防血栓栓塞事件，阿哌沙班明显优于阿司匹林。ARISTOTLE研究则以华法林为对照，研究阿哌沙班的疗效和安全性。主要终点事件：脑卒中或血栓栓塞。结果显示：阿哌沙班组主要终点事件发生率(每年1.27%)较华法林组(每年1.6%)明显降低(HR=0.79，P<0.001)；阿哌沙班组大出血事件发生率(每年2.13%)较华发林组(每年3.09%)显著降低(HR=0.69，P<0.001)；阿哌沙班组全因死亡率(每年3.52%)较华发林组(每年3.94 %)降低(HR=0.89，P=0.047)，因此，阿哌沙班用于预防脑卒中安全性及有效性均优于华法林。此外，阿哌沙班70%经胃肠道排泄，对肾功能不全患者更适合。目前关于阿哌沙班的安全性、性价比以及有效性的大样本临床研究较少，期待更深入的研究，以确保临床安全用药。
依度沙班：依度沙班达峰时间为1到2小时，较利伐沙班及阿哌沙班均早。ENGAGE AF-TIMI 48研究证实高剂量依度沙班(60 mg，qd)与华法林相比，未增加出血风险，而有效性更好；当患者表现为肾功能不全或低体重时，使用低剂量依度沙班(30 mg，qd)与华法林组有效性相似，而出血事件降低。当依度沙班每日2次使用时，不良事件发生率较华法林显著增加。药物间相互作用尚未见报道。依度沙班目前尚未通过FDA认证。
在采访中，谢萍教授还谈到了除上述药物之外的其他抗凝药物。她说：“除上述药物外，‘贝曲沙班’是目前唯一不经肾脏排泄的抗凝药物。EXPLORE.Xa研究将508例非瓣膜性房颤患者分为三组，分别给予40、60、80 mg贝曲沙班，结果三种剂型均显示出较好的耐受性，40 mg组出血风险较华法林组低，对肝功能影响与华法林相当。该研究样本量有限，目前贝曲沙班尚未上市。此外还有‘奥米沙班’，这是一种经静脉给药的凝血Xa因子抑制剂。该药选择性高，主要经肝肠代谢，对肾功能不全的患者影响较小。而‘TTP889’是凝血Ⅸa因子抑制剂。其数据表明：TTP889的有效性可能较华法林更好。‘AZD0837’是一种直接凝血酶因子抑制剂。研究表明，其耐受性及安全性均较好，与华法林相比，AZD0837出血风险更低。” (凌寒)
甘肃省人民医院心血管病研究中心主任谢萍教授，长期从事有关心血管疾病发生机制及其药物防治课题的研究，擅长心血管内科常见病、多发病的诊治及疑难危重症的抢救治疗、冠心病的介入诊疗手术，而且在心律失常的经导管射频消融术和永久性人工心脏起搏器的植入技术领域，具有独到的见解和很高的造诣；她多年关注房颤的临床研究和治疗，在房颤抗凝治疗方面有着丰富的临床经验。日前，本刊记者就房颤的临床防治、房颤的抗凝治疗管理等话题，对谢萍教授做了深入采访。
房颤抗凝的新型药物
谢萍教授认为：“如何在房颤患者中筛选出卒中的中高危人群给予抗凝治疗，一直是临床工作的焦点。为了更好地评估脑卒中高危人群以及指导房颤抗凝，2010年的欧洲房颤指南和2014年的美国房颤管理指南，均建议使用CHA2DS2-VASc评分方案。我国临床上通常也采用这一评分方案。”
谢萍教授接着说：“此外，由于房颤在抗凝治疗的同时也带来了出血风险，美国最新房颤指南还首次建议使用HAS-BLED评分系统，在应用抗凝药物前评估出血风险。对于经典药物华法林抗凝治疗的患者，若国际标准化比值(INR值)控制不稳定，新指南则建议使用新型抗凝药物。”
谢萍教授表示：“新型抗凝药的研究主要是以华法林作为标准对照进行，重点研究其安全性评价、干扰因素、抗凝机制以及抗凝强度等。”之后，她陆续介绍了“达比加群”等其他4种新型抗凝药物——
达比加群：在RE-LY研究中，纳入的18 113名房颤患者被随机分为达比加群150 mg bid组、达比加群110 mg bid组、华法林组。有效性：达比加群150 mg组全身性栓塞事件显著低于华法林组，而达比加群110 mg组与华法林组相当；安全性：达比加群110 mg组大出血事件较华法林组显著降低，而达比加群150 mg组与华法林组相当；但亚组分析显示，75岁以上的老年患者颅外出血风险获益方面，达比加群可能不及华法林。从2010年欧洲房颤指南到2014年美国房颤指南中，达比加群的地位不断上升，甚至可能成为第一个取代华法林的房颤新型抗凝药物，但由于达比加群80%由肾脏排泄，因此，肌酐升高患者应谨慎使用，尤其是老年患者，必要时从小剂量开始。此外，心脏瓣膜置换术后或血流动力学不稳定的瓣膜病患者不适于应用达比加群。
利伐沙班：利伐沙班抗凝作用治疗窗宽，可预测性好，多次给药无明显蓄积，与食物和药物相互作用较少，每日只需给药一次且无需多次监测INR值。ROCKETAF研究纳入的14 264例患者来自45个国家共1178个中心。其中包括我国的38个中心，496例患者。随机分为利伐沙班组和华法林组；主要终点事件：卒中或非中枢神经系统性栓塞。研究结果显示：利伐沙班组主要终点事件发生率1.71%，华法林组为2.16%。与华法林相比，利伐沙班全身性栓塞发生率降低约21%；利伐沙班致死性出血、颅内出血和关键器官出血的相对风险较华法林分别降低50%、33%和31%，两组无论是大出血或非大出血发生率均相当，且肝酶升高比例、急性心肌梗死和严重不良事件亦无显著差异。与华法林相比，非神经系统栓塞(P=0.003)、出血性脑卒中(P=0.024)和全因死亡率(P=0.07)均显著降低。研究中中国非瓣膜性房颤患者的安全性也得出了相似的结论，而全身栓塞事件发生率与华法林相当。2011年年底，美国FDA及欧盟均批准利伐沙班在房颤患者中使用以预防脑卒中。利伐沙班主要通过肝脏代谢，1/3有活性的药物经肾脏排除，因此禁用于有出血风险或凝血异常的肝损害和肌酐清除率<15 ml/min的患者。
阿哌沙班：AVERROES研究在不适用华法林的基础上比较了阿哌沙班与阿司匹林在预防房颤患者有效性及安全性方面的差异。研究证实，阿哌沙班与阿司匹林出血风险相当，而预防血栓栓塞事件，阿哌沙班明显优于阿司匹林。ARISTOTLE研究则以华法林为对照，研究阿哌沙班的疗效和安全性。主要终点事件：脑卒中或血栓栓塞。结果显示：阿哌沙班组主要终点事件发生率(每年1.27%)较华法林组(每年1.6%)明显降低(HR=0.79，P<0.001)；阿哌沙班组大出血事件发生率(每年2.13%)较华发林组(每年3.09%)显著降低(HR=0.69，P<0.001)；阿哌沙班组全因死亡率(每年3.52%)较华发林组(每年3.94 %)降低(HR=0.89，P=0.047)，因此，阿哌沙班用于预防脑卒中安全性及有效性均优于华法林。此外，阿哌沙班70%经胃肠道排泄，对肾功能不全患者更适合。目前关于阿哌沙班的安全性、性价比以及有效性的大样本临床研究较少，期待更深入的研究，以确保临床安全用药。
依度沙班：依度沙班达峰时间为1到2小时，较利伐沙班及阿哌沙班均早。ENGAGE AF-TIMI 48研究证实高剂量依度沙班(60 mg，qd)与华法林相比，未增加出血风险，而有效性更好；当患者表现为肾功能不全或低体重时，使用低剂量依度沙班(30 mg，qd)与华法林组有效性相似，而出血事件降低。当依度沙班每日2次使用时，不良事件发生率较华法林显著增加。药物间相互作用尚未见报道。依度沙班目前尚未通过FDA认证。
在采访中，谢萍教授还谈到了除上述药物之外的其他抗凝药物。她说：“除上述药物外，‘贝曲沙班’是目前唯一不经肾脏排泄的抗凝药物。EXPLORE.Xa研究将508例非瓣膜性房颤患者分为三组，分别给予40、60、80 mg贝曲沙班，结果三种剂型均显示出较好的耐受性，40 mg组出血风险较华法林组低，对肝功能影响与华法林相当。该研究样本量有限，目前贝曲沙班尚未上市。此外还有‘奥米沙班’，这是一种经静脉给药的凝血Xa因子抑制剂。该药选择性高，主要经肝肠代谢，对肾功能不全的患者影响较小。而‘TTP889’是凝血Ⅸa因子抑制剂。其数据表明：TTP889的有效性可能较华法林更好。‘AZD0837’是一种直接凝血酶因子抑制剂。研究表明，其耐受性及安全性均较好，与华法林相比，AZD0837出血风险更低。” (凌寒)