Notch信号通路在结直肠肿瘤干细胞中的作用(2)
3.2 Notch信号通路的调节
Notch信号通路活化有两条途径，经典的Notch信号通路又称CBF-1/RBP-jk依赖途径，Notch信号传导在活化过程中经3次裂解，分别被称为S1、S2和S3裂解，释放Notch蛋白的活化形式NICD(NIC)，NICD进入细胞核与CSI蛋白、MAML结合，形成三元络合转录激活物(NICD-CSI-MAML)后，Notch靶基因转录编码HES和HEY等在内的碱性螺旋-环螺旋(bHLH)家族转录因子，这些转录因子促进下游基因的表达，从而促进细胞增殖和抑制细胞分化[14]。
Notch信号是细胞与细胞之间直接作用的主要信号通路之一，它在遗传进化过程中有高度保守和一致性[15]，其在胚胎发育、器官形成、组织平衡及正常及肿瘤干细胞的发育、分化、增殖及凋亡过程中发挥十分重要的作用[16-17]，但信号通路一旦失调会产生一些病理条件，如肿瘤[18]。大肠癌是已知的含有大量遗传和生理改变的癌症，这种改变影响细胞的生存与增殖，其中最常见的改变就是Notch信号通路[19]。
3.3 Notch信号通路在结直肠肿瘤干细胞中的作用
大量研究证据显示Notch信号通路参与多种实体瘤的发生发展，对结直肠癌而言，Notch信号通路可驱动结直肠肿瘤干细胞向结直肠癌发展，并且在促进结直肠癌干细胞自我更新、指定选择性吸收和分泌分化中也发挥重要作用[20]。正如相关研究证明Notch信号通路有此作用，如Grudzien等[21]认为肿瘤干细胞可能有启动癌症和癌症复发的能力，针对肿瘤干细胞治疗的一种方法可能针对信号通路，如Notch信号通路，其参与维护干细胞的自我更新和生存，通过实验证实γ分泌酶抑制剂可诱导干细胞凋亡，建议抑制Notch信号通路可能对肿瘤干细胞的治疗有临床意义。van Es等[22]也发现肠道中肿瘤干细胞活性增加并发展为肠道肿瘤，是在Notch信号通路被激活的前提下。最近研究还发现[23]，活跃的Notch信号通路被确认为是细胞具有干细胞特性的一个标志。
研究Notch信号通路在结直肠癌干细胞中的作用时，Apostolou等[24]检测到Notch受体在结肠癌干细胞中呈高表达状态，Notch2表达最高，其次是Notch1和Notch3，最后为Notch4；用siRNA干扰Notch通路后，Notch受体的RNA表达都有减少，Notch1～4减少依次为70%、85%、85%及89%，且4个不同Notch受体还存在相互作用，Notch2受体在肿瘤干细胞中发挥的作用最大；另外还发现敲除不同Notch受体对结肠癌干细胞中的干性转录因子(Oct4、Sox2、Nanog)、CD44抗原和Met原癌基因等影响不同。MUSASHI-1(MSI-1)在正常和恶性结直肠细胞中是一个已经得到确认的结直肠干细胞标志物，它由一个Notch信号抑制因子NUMB积极调节，增加MSI-1 mRAN和蛋白水平可激活DLL4和Notch3的表达，用Notch2/3抗体中和使MSI-1 mRNA和蛋白水平减少而阻止DLL4的激活，而不是Notch1抗体，而用短发卡RNA也可让MSI-1水平降低致Notch3沉默[25]。
Notch信号通路已经超出了自己正常的扮演角色，它不仅扮演致癌的作用[26]，而且还扮演抑癌的作用[9]。如Notch信号转导与结直肠癌干细胞的发育和成熟有关，在结直肠肿瘤干细胞形成结直肠癌的过程中，Notch细胞转导途径被激活，其相关基因在结直肠癌中的表达增加，提示在结直肠癌的发生过程中，Notch信号途径作为抑癌基因来发挥作用[27]。
4 小结
根据肿瘤干细胞学说，当前对抗肿瘤的各种联合治疗及新靶向疗法的出现，都不能全部杀死肿瘤干细胞，肿瘤仍有复发、转移的可能，故近年来集中在肿瘤干细胞上的肿瘤治疗越来越受到重视，可以在不伤害正常干细胞前提下，有效彻底杀伤肿瘤干细胞。而Notch通路在肿瘤干细胞中起关键作用，如能清楚地了解Notch信号通路在各种肿瘤干细胞中的作用，那么以Notch信号通路联合肿瘤干细胞为治疗靶点可最终治愈肿瘤，这对于研发治疗肿瘤药物开辟了新的途径。
[参考文献]
[1] Grizzi F，Celesti G，Basso G，et al.Tumor budding as a potential histopathological biomarker in colorectal cancer：hype or hope？[J].World J Gastroenterol，2012，18(45)：6532-6536.
[2] Sikandar S， Dizon D， Shen X， et al.The class Ⅰ HDAC inhibitor MGCD0103 induces cell cycle arrest and apoptosis in colon cancer initiating cells by upregulating Dickkopf-1 and non-canonical Wnt signaling[J].Oncotarget，2010，1(7)：596-605.
[3] Todaro M， Francipane MG， Medema JP， et al.Colon cancer stem cells： promise of targeted therapy[J].Gastroenterology，2010，138(6)：2151-2162.
[4] Francipane MG， Lagasse EB.Selective targeting of human colon cancer stem-like cells by the mTOR inhibitor Torin-1[J].Oncotarget，2013，4(11)：1948-1962. (赵小芳 王红)
Notch信号通路活化有两条途径，经典的Notch信号通路又称CBF-1/RBP-jk依赖途径，Notch信号传导在活化过程中经3次裂解，分别被称为S1、S2和S3裂解，释放Notch蛋白的活化形式NICD(NIC)，NICD进入细胞核与CSI蛋白、MAML结合，形成三元络合转录激活物(NICD-CSI-MAML)后，Notch靶基因转录编码HES和HEY等在内的碱性螺旋-环螺旋(bHLH)家族转录因子，这些转录因子促进下游基因的表达，从而促进细胞增殖和抑制细胞分化[14]。
Notch信号是细胞与细胞之间直接作用的主要信号通路之一，它在遗传进化过程中有高度保守和一致性[15]，其在胚胎发育、器官形成、组织平衡及正常及肿瘤干细胞的发育、分化、增殖及凋亡过程中发挥十分重要的作用[16-17]，但信号通路一旦失调会产生一些病理条件，如肿瘤[18]。大肠癌是已知的含有大量遗传和生理改变的癌症，这种改变影响细胞的生存与增殖，其中最常见的改变就是Notch信号通路[19]。
3.3 Notch信号通路在结直肠肿瘤干细胞中的作用
大量研究证据显示Notch信号通路参与多种实体瘤的发生发展，对结直肠癌而言，Notch信号通路可驱动结直肠肿瘤干细胞向结直肠癌发展，并且在促进结直肠癌干细胞自我更新、指定选择性吸收和分泌分化中也发挥重要作用[20]。正如相关研究证明Notch信号通路有此作用，如Grudzien等[21]认为肿瘤干细胞可能有启动癌症和癌症复发的能力，针对肿瘤干细胞治疗的一种方法可能针对信号通路，如Notch信号通路，其参与维护干细胞的自我更新和生存，通过实验证实γ分泌酶抑制剂可诱导干细胞凋亡，建议抑制Notch信号通路可能对肿瘤干细胞的治疗有临床意义。van Es等[22]也发现肠道中肿瘤干细胞活性增加并发展为肠道肿瘤，是在Notch信号通路被激活的前提下。最近研究还发现[23]，活跃的Notch信号通路被确认为是细胞具有干细胞特性的一个标志。
研究Notch信号通路在结直肠癌干细胞中的作用时，Apostolou等[24]检测到Notch受体在结肠癌干细胞中呈高表达状态，Notch2表达最高，其次是Notch1和Notch3，最后为Notch4；用siRNA干扰Notch通路后，Notch受体的RNA表达都有减少，Notch1～4减少依次为70%、85%、85%及89%，且4个不同Notch受体还存在相互作用，Notch2受体在肿瘤干细胞中发挥的作用最大；另外还发现敲除不同Notch受体对结肠癌干细胞中的干性转录因子(Oct4、Sox2、Nanog)、CD44抗原和Met原癌基因等影响不同。MUSASHI-1(MSI-1)在正常和恶性结直肠细胞中是一个已经得到确认的结直肠干细胞标志物，它由一个Notch信号抑制因子NUMB积极调节，增加MSI-1 mRAN和蛋白水平可激活DLL4和Notch3的表达，用Notch2/3抗体中和使MSI-1 mRNA和蛋白水平减少而阻止DLL4的激活，而不是Notch1抗体，而用短发卡RNA也可让MSI-1水平降低致Notch3沉默[25]。
Notch信号通路已经超出了自己正常的扮演角色，它不仅扮演致癌的作用[26]，而且还扮演抑癌的作用[9]。如Notch信号转导与结直肠癌干细胞的发育和成熟有关，在结直肠肿瘤干细胞形成结直肠癌的过程中，Notch细胞转导途径被激活，其相关基因在结直肠癌中的表达增加，提示在结直肠癌的发生过程中，Notch信号途径作为抑癌基因来发挥作用[27]。
4 小结
根据肿瘤干细胞学说，当前对抗肿瘤的各种联合治疗及新靶向疗法的出现，都不能全部杀死肿瘤干细胞，肿瘤仍有复发、转移的可能，故近年来集中在肿瘤干细胞上的肿瘤治疗越来越受到重视，可以在不伤害正常干细胞前提下，有效彻底杀伤肿瘤干细胞。而Notch通路在肿瘤干细胞中起关键作用，如能清楚地了解Notch信号通路在各种肿瘤干细胞中的作用，那么以Notch信号通路联合肿瘤干细胞为治疗靶点可最终治愈肿瘤，这对于研发治疗肿瘤药物开辟了新的途径。
[参考文献]
[1] Grizzi F，Celesti G，Basso G，et al.Tumor budding as a potential histopathological biomarker in colorectal cancer：hype or hope？[J].World J Gastroenterol，2012，18(45)：6532-6536.
[2] Sikandar S， Dizon D， Shen X， et al.The class Ⅰ HDAC inhibitor MGCD0103 induces cell cycle arrest and apoptosis in colon cancer initiating cells by upregulating Dickkopf-1 and non-canonical Wnt signaling[J].Oncotarget，2010，1(7)：596-605.
[3] Todaro M， Francipane MG， Medema JP， et al.Colon cancer stem cells： promise of targeted therapy[J].Gastroenterology，2010，138(6)：2151-2162.
[4] Francipane MG， Lagasse EB.Selective targeting of human colon cancer stem-like cells by the mTOR inhibitor Torin-1[J].Oncotarget，2013，4(11)：1948-1962. (赵小芳 王红)