糖尿病候选药物FGF—21的研究进展(2)
2 FGF-21对糖代谢的调控
FGF-21表达在肝脏中，通过血液进入脂肪组织，在脂肪细胞上与FGFR和β-Klotho结合，形成FGFR-FGF21-β-Klotho复合物，从而活化ERK1/2，Akt，STAT，MAPK等信号转导通路，促进脂肪细胞对葡萄糖的转运和摄取[16-19]。2005年Kharitonenkov等[6，20-22]发现FGF-21可以增加鼠3T3-L1脂肪细胞和人脂肪细胞对葡萄糖吸收，并且对胰岛素有一定的增敏作用。FGF-21对糖代谢的调控是间接且长效的，停药后24 h仍有持续降糖作用。研究表明，FGF-21是独立于胰岛素摄取葡萄糖，能与胰岛素叠加从而增强活性。可以显著降低血糖、胰岛素及血脂水平，改善胰岛素抵抗情况。2型糖尿病的发病基础是胰岛β细胞的功能减退或丧失进而导致血糖升高和胰岛素抵抗。FGF-21除了调节糖代谢进行简单的降糖外，还可以保护胰岛β细胞[23-24]。Wente等[9]发现，在小鼠胰岛β细胞和胰岛-1E细胞中，FGF-21可以达到激活细胞ERK1/2和Akt信号途径的作用[25]。周期较短的FGF-21摄入可以较快地降低db/db小鼠的胰岛素水平，改善葡萄糖的清除率；在长期试验时，FGF-21既矫正了db/db小鼠的高血糖状况，还保护了胰岛β细胞，使其功能和数量得到了改善。
3 FGF-21的临床前研究进展
FGF-21由天士力公司和东北农业大学生命科学学院生物制药研究室研制，利用基因工程技术优化FGF-21基因而筛选出的FGF-21类似物，是可治疗2型糖尿病的注射用重组蛋白药物。其可抑制血糖介导的胰高血糖素的分泌，提高胰岛素表达水平并特异性增加胰岛细胞胰岛素的分泌，但并不刺激胰岛细胞增殖，目前已完成实验室研究阶段，正在进行中式生产工艺和质量标准建立，为动物安全性评价和临床研究做准备。已申请多项自主知识产权专利保护。
FGF-21的前期动物药理学、药效学实验成果初步证明了其对血糖血脂的调节作用，与胰岛素相比，有其优势和特点。动物试验表明，一次注射本品可控制血糖长达24～48 h，而胰岛素最长只能控制血糖24 h，因此应用本产品可减少注射次数，减少患者痛苦；另外，本品既控制血糖又可调节血脂异常(甘油三酯，总胆固醇)，通过改善胰岛素抵抗(IR)达成目标。IR是当前医药界研究的热点，胰岛素抵抗先于糖尿病及各种心血管疾病存在，因此本产品能改善胰岛素抵抗，解决患者一系列健康难题；本品不会因为剂量过高引起低血糖，而是在血糖高时发挥作用，因此降低发生低血糖的副作用。
目前，美国礼来公司的FGF-21同类产品已进入Ⅱ期临床试验阶段。但礼来公司对该蛋白进行了开发并进行PEG化修饰，修饰后的蛋白活性降低80%，因此其相应项目搁浅。美国安进公司(Amgen)的FGF-21同类产品也处于临床前研究阶段。美国必治妥-施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)和美国来宝公司(Ambrx)也在2011年宣布将围绕FGF-21蛋白合作开发系列治疗2型糖尿病的药物。中国李校堃教授团队(吉林农业大学生物反应器药物开发研究中心)的FGF-21同类产品也处于临床前研究阶段。
4 小结
糖尿病患者基数大、传统药物治疗专一性不足且副作用大等原因，使糖尿病治疗药物的市场容量及销售在未来均有非常广阔的前景。从分子水平、基因工程水平研发的糖尿病治疗药物，能有效降糖、使用方便、安全隐患少的产品均是目前糖尿病药物研发的趋势所在。FGF-21以其疗效明确、安全可靠、长效降糖等优势成为新一代治疗糖尿病候选药物。本实验团队旨在完成FGF-21蛋白的药学研究，为其进入临床试验奠定基础，为最终获得具有自主知识产权的治疗糖尿病药物提供新思路。相信随着研究的不断深入，FGF-21将成为能够与胰岛素替代、竞争或联合用药的2型糖尿病治疗的一线药物。
[参考文献]
[1] 孙会仙，李瑞林，赵尚清.糖尿病药物治疗进展[J].中国医院用药评价与分析，2011，11(1)：94-96.
[2] 马笑，付汉青，胡虹莺.胰岛素泵治疗Ⅰ型糖尿病简介[J].中国医刊，2000，3：20.
[3] 吴荔嘉，林碧英，谢根英.2型糖尿病患者的药物治疗和健康教育[J].当代医学，2011，17(22)：43-44.
[4] Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med，2010，362(12)：1090-1101.
[5] Fon Tacer，Bookout AL，Ding X，et al.Research resource：Comprehensive expression atlas of the fibroblast growth factor system in adult mouse[J].Mol Endocrinol，2010，24(10)：2050-2064.
[6] Kharitonenkov A，Shiyanova TL，Koester A，et al.FGF-21 as a novel metabolic regulator[J].J Clin Invest，2005，115(6)：1627-1635.
[7] 尹彬彬，王蕾，宋莹，等.FGF-21的研究进展[J].吉林医药学院学报，2011，32(4)：226-229.
[8] Wei W，Dutchak PA，Wang X，et al.Fibroblast growth factor 21 promotes bone loss by potentiating the effects of peroxisome proliferator-activated receptor γ[J].Proc Natl Acad Sci USA，2012，109(8)：3143-3148. (于聪 周长林 曹小丹等)
FGF-21表达在肝脏中，通过血液进入脂肪组织，在脂肪细胞上与FGFR和β-Klotho结合，形成FGFR-FGF21-β-Klotho复合物，从而活化ERK1/2，Akt，STAT，MAPK等信号转导通路，促进脂肪细胞对葡萄糖的转运和摄取[16-19]。2005年Kharitonenkov等[6，20-22]发现FGF-21可以增加鼠3T3-L1脂肪细胞和人脂肪细胞对葡萄糖吸收，并且对胰岛素有一定的增敏作用。FGF-21对糖代谢的调控是间接且长效的，停药后24 h仍有持续降糖作用。研究表明，FGF-21是独立于胰岛素摄取葡萄糖，能与胰岛素叠加从而增强活性。可以显著降低血糖、胰岛素及血脂水平，改善胰岛素抵抗情况。2型糖尿病的发病基础是胰岛β细胞的功能减退或丧失进而导致血糖升高和胰岛素抵抗。FGF-21除了调节糖代谢进行简单的降糖外，还可以保护胰岛β细胞[23-24]。Wente等[9]发现，在小鼠胰岛β细胞和胰岛-1E细胞中，FGF-21可以达到激活细胞ERK1/2和Akt信号途径的作用[25]。周期较短的FGF-21摄入可以较快地降低db/db小鼠的胰岛素水平，改善葡萄糖的清除率；在长期试验时，FGF-21既矫正了db/db小鼠的高血糖状况，还保护了胰岛β细胞，使其功能和数量得到了改善。
3 FGF-21的临床前研究进展
FGF-21由天士力公司和东北农业大学生命科学学院生物制药研究室研制，利用基因工程技术优化FGF-21基因而筛选出的FGF-21类似物，是可治疗2型糖尿病的注射用重组蛋白药物。其可抑制血糖介导的胰高血糖素的分泌，提高胰岛素表达水平并特异性增加胰岛细胞胰岛素的分泌，但并不刺激胰岛细胞增殖，目前已完成实验室研究阶段，正在进行中式生产工艺和质量标准建立，为动物安全性评价和临床研究做准备。已申请多项自主知识产权专利保护。
FGF-21的前期动物药理学、药效学实验成果初步证明了其对血糖血脂的调节作用，与胰岛素相比，有其优势和特点。动物试验表明，一次注射本品可控制血糖长达24～48 h，而胰岛素最长只能控制血糖24 h，因此应用本产品可减少注射次数，减少患者痛苦；另外，本品既控制血糖又可调节血脂异常(甘油三酯，总胆固醇)，通过改善胰岛素抵抗(IR)达成目标。IR是当前医药界研究的热点，胰岛素抵抗先于糖尿病及各种心血管疾病存在，因此本产品能改善胰岛素抵抗，解决患者一系列健康难题；本品不会因为剂量过高引起低血糖，而是在血糖高时发挥作用，因此降低发生低血糖的副作用。
目前，美国礼来公司的FGF-21同类产品已进入Ⅱ期临床试验阶段。但礼来公司对该蛋白进行了开发并进行PEG化修饰，修饰后的蛋白活性降低80%，因此其相应项目搁浅。美国安进公司(Amgen)的FGF-21同类产品也处于临床前研究阶段。美国必治妥-施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)和美国来宝公司(Ambrx)也在2011年宣布将围绕FGF-21蛋白合作开发系列治疗2型糖尿病的药物。中国李校堃教授团队(吉林农业大学生物反应器药物开发研究中心)的FGF-21同类产品也处于临床前研究阶段。
4 小结
糖尿病患者基数大、传统药物治疗专一性不足且副作用大等原因，使糖尿病治疗药物的市场容量及销售在未来均有非常广阔的前景。从分子水平、基因工程水平研发的糖尿病治疗药物，能有效降糖、使用方便、安全隐患少的产品均是目前糖尿病药物研发的趋势所在。FGF-21以其疗效明确、安全可靠、长效降糖等优势成为新一代治疗糖尿病候选药物。本实验团队旨在完成FGF-21蛋白的药学研究，为其进入临床试验奠定基础，为最终获得具有自主知识产权的治疗糖尿病药物提供新思路。相信随着研究的不断深入，FGF-21将成为能够与胰岛素替代、竞争或联合用药的2型糖尿病治疗的一线药物。
[参考文献]
[1] 孙会仙，李瑞林，赵尚清.糖尿病药物治疗进展[J].中国医院用药评价与分析，2011，11(1)：94-96.
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[6] Kharitonenkov A，Shiyanova TL，Koester A，et al.FGF-21 as a novel metabolic regulator[J].J Clin Invest，2005，115(6)：1627-1635.
[7] 尹彬彬，王蕾，宋莹，等.FGF-21的研究进展[J].吉林医药学院学报，2011，32(4)：226-229.
[8] Wei W，Dutchak PA，Wang X，et al.Fibroblast growth factor 21 promotes bone loss by potentiating the effects of peroxisome proliferator-activated receptor γ[J].Proc Natl Acad Sci USA，2012，109(8)：3143-3148. (于聪 周长林 曹小丹等)