李 丹 宋婷婷 刘伟华 谢坤霞 王晶晶 肖延风

    西安交通大学第二附属医院儿科，西安 710004

    三氧化二砷(arsenic trioxide，ATO)又名信石、砒霜等，1998年第一次报道其对于复发或难治性急性早幼粒细胞性白血病(acute promyelocytic leuketnia，APL)能达到诱导期完全缓解，并且无骨髓抑制作用[1]。此后，ATO 对于多种血液系统恶性肿瘤具有治疗作用的报道越来越多，并且作为治疗APL 的新药先后通过了中国国家药品监督管理局及美国FDA 的审批[2]。ATO可治疗血液系统疾病，对多种恶性实体瘤也有强大的抗癌作用。许多化疗药物都是通过干涉肿瘤细胞的凋亡作用达到抗肿瘤的目的，ATO 作为一种已经使用几个世纪的传统药物，也是通过诱导肿瘤细胞的凋亡来发挥作用的，但具体机制尚未明确，近年来ATO 和线粒体途径凋亡信号通路的关系研究成为热点，本文回顾了大量文献，就此问题的研究进展进行阐述。

    1 细胞凋亡

    凋亡信号通路主要有3 类：线粒体途径(内在通路，intrinsic pathway)、死亡受体途径(外在通路，extrinsic pathway)和内质网途径。在死亡受体途径中，部分配体如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)、Fas配体(也称为CD95L)、TNF-相关的凋亡诱导配体或TNF配体超家族成员10(TNF SF10)分别与死亡受体1(TNF受体，TNFR1)、Fas(也称CD95)、死亡受体4(DR4，也称TRAIL 受体1)或DR5(也称为TRAIL2)相互作用。这些相互作用最终导致Fas 关联的死亡结构域(Fas associated death domain，FADD)的募集和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8(Caspase 8)的活化。此后经过两种途径发挥凋亡作用，第一通过Caspase 信号通路传递凋亡信号；第二，线粒体膜电位的消失，线粒体膜通透性增高，细胞色素C 释放，并与凋亡Caspase 活化因子(apoptotic protease activating factor，Apaf-1)、Caspase 9 前体及ATP/dATP 形成凋亡体，然后召集并激活Caspase 3，进而引发Caspase 级联反应，导致细胞凋亡[3]。

    内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)可启动细胞凋亡。多种生理和病理条件，如缺氧、钙离子平衡失调等，内质网内钙离子平衡受到破坏，未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网累积 ......