甄亚琴 徐纪荣

    1.山西医科大学儿科系，太原 030001；2.山西医科大学附属儿童医院，大原 030001

    先天性巨结肠(Hirschsprung disease，HD)为常见的小儿消化道畸形之一[1]，发病率为1∶5000 左右，位居消化道畸形的第2 位，临床表现主要是胎粪排出延迟、顽固性便秘和腹胀，常并发完全性或不完全性肠梗阻和小肠结肠炎等，可影响患儿生活质量及生长发育，严重者甚至危及患儿生命[2]，最早为丹麦医生Harald Hirschsprung 于1886 年在柏林儿科学会上首先报道，并对该病进行了详细描述，特别是近几十年国内外学者对其进行了广泛研究，并且取得了巨大成就。随着国家对儿科的重视，各地新生儿科纷纷建立，新生儿及婴幼儿就诊率明显升高，虽然目前对此病已有一定的认识，对巨结肠类源病(allied of Hirschsprung disease，HAD)也有诸多相关报道，但仍有因诊断不准确，或未能及时治疗而导致严重不良后果的案例，对HD 行更进一步的深入研究，提高其治疗效果是临床医生仍需不断努力的重要方向。

    1 HD 的发病原因

    1.1 基因突变

    HD 是一种与遗传有关的多基因、多因素参与的复杂性疾病，目前已经鉴定的HSCR 相关易感基因主要有酪氨酸激酶受体(RET)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、NRTN、ECE1、内皮素B 受体(EDNRB)、内皮素3(EDN3)、SOX10、ZFHX1B、PHOX2B、KIAA1279等，与HD 比较密切的主要分布在两个受体、配体系统，即RET-GDNF 和ECE3-EDNRB 系统。RET 基因是一种具有酪氨酸激酶活性受体，它可以调控正常细胞生长和分化，尤其在肠神经系统的发育过程中起很重要的作用。基因突变导致受体功能障碍，不能正常调控细胞的发育，导致肠道神经发育不良，RET 基因编码的跨膜蛋白质在神经嵴源性细胞中均有表达，并担负很重要的生物学功能[3]，Uesaka 等[4]发现当小鼠RET 基因表达水平降为原来的50%时，会出现类似于HD 样无神经节细胞肠段。GDNF 是RET 信号转导相关基因家族成员之一，其编码蛋白组产物在神经系统的发育、生长、损伤及修复等过程中发挥重要作用[5]。正常情况下，GDNF 基因的正常表达能保证神经节细胞正常移行到肠壁内，并继续发育保持其正常的生物学功能，但当GDNF 表达下调后，神经节细胞无法在肠壁内正常生长发育，最终导致消化道的神经节细胞丢失，进而发展成为HD[6]。层粘连蛋白(LN)作为重要的细胞外基质成分 ......