抗纤维化基因工程药物研究现状(2)
3 肝细胞生长因子基因工程药物
肝细胞生长因子(HGF)是酪氨酸激酶表面配体受体(c-Met)的有效激动剂，它与分散因子为同一分子，是重要的抗纤维化因子[10]，可介导细胞的生长、存活和运动，对组织的再生发挥有重要作用，但其自身结构复杂，利用哺乳动物表达系统生产重组蛋白的翻译后修饰也很复杂，故哺乳动物细胞培养法制取重组人肝细胞生长因子(rhHGF)产量受到限制并且成本昂贵。Sonnenberg等[11]使用組合蛋白工程法，利用酵母菌系统大量生产出HGF工程片段(HGF-f)作为rhHGF的替代物，这种激动剂二聚体在体外实验显示出与rhHGF类似的功能。研究发现，与对照组比较，过表达HGF-f的心脏细胞中上调基质金属蛋白酶(MMP)-1及MMP-9的mRNA表达，同时下调转化生产因子-β1(TGF-β1)的表达。MMP-1和MMP-9在多种组织中能降解细胞外基质来减轻纤维化，而TGF-β1在超过15种组织中能诱导细胞外基质的表达来增加纤维化，提示HGF对纤维化疾病具有治疗作用。重组蛋白HGF自身不稳定，能迅速被广泛表达在肝细胞表面和细胞外基质中的硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)螯合，这种天然分子同样趋向于聚合。这些特征限制了活化的生长因子的数量 ......
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肝细胞生长因子(HGF)是酪氨酸激酶表面配体受体(c-Met)的有效激动剂，它与分散因子为同一分子，是重要的抗纤维化因子[10]，可介导细胞的生长、存活和运动，对组织的再生发挥有重要作用，但其自身结构复杂，利用哺乳动物表达系统生产重组蛋白的翻译后修饰也很复杂，故哺乳动物细胞培养法制取重组人肝细胞生长因子(rhHGF)产量受到限制并且成本昂贵。Sonnenberg等[11]使用組合蛋白工程法，利用酵母菌系统大量生产出HGF工程片段(HGF-f)作为rhHGF的替代物，这种激动剂二聚体在体外实验显示出与rhHGF类似的功能。研究发现，与对照组比较，过表达HGF-f的心脏细胞中上调基质金属蛋白酶(MMP)-1及MMP-9的mRNA表达，同时下调转化生产因子-β1(TGF-β1)的表达。MMP-1和MMP-9在多种组织中能降解细胞外基质来减轻纤维化，而TGF-β1在超过15种组织中能诱导细胞外基质的表达来增加纤维化，提示HGF对纤维化疾病具有治疗作用。重组蛋白HGF自身不稳定，能迅速被广泛表达在肝细胞表面和细胞外基质中的硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)螯合，这种天然分子同样趋向于聚合。这些特征限制了活化的生长因子的数量 ......
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