2.1.2样本量 考虑罕见病发病率极低，基因突变特异，分布零散，且受家族遗传性等客观因素的限制，其研究的样本量非计算获得，难以符合统计学的要求。我国《药品注册管理办法》规定，孤儿药在申请临床试验时，可申请减少临床试验病例数或免做临床试验[5]。孤儿药临床试验的入组人数远低于非孤儿药临床试验的人数，应在方案中说明限制样本量的客观因素。

    2.1.3严格的入排标准 罕见病的确诊依靠执行所有金标准的检查，且某些金标准检测使用的仪器设备是非常规疾病检测所必须的高精密仪器，只有在发达地区的医院、大型疾病/药物研究中心和专科医院等才具备检测条件。只有克服依赖金标准检测的技术手段，才能为入排标准提供依据。需要根据密切的临床观察，结合特殊的辅助检查和必要的基因检测等综合手段来判断受试者是否符合严格的入组标准，其目的是既要保证研究的可靠性，又要保障受试者的公平权益[6]。

    2.1.4评估方法 为保护受试者的健康权益，同时防范研究可能带来的风险，试验应尽量采用无创且敏感的检测方法对受试者在研究中的安全性和有效性进行评估，以避免给受试者带来其他伤害。如罕见病中多见的遗传代谢病，其基因突变导致代谢异常，利用高效液相色谱仪或串联质谱仪的分析方法，取患者尿液进行异常代谢物的检测 ......