PD—1/PD—L1抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的应用进展(1)
[摘要]肺癌是目前世界范围内最常见的恶性肿瘤，死亡率居所有恶性肿瘤之首，其中非小细胞肺癌所占比例最高。至今为止，非小细胞肺癌的治疗方式有限且效果不佳，所以急需一种更为有效的治疗方式。近几年，随着程序性死亡因子-1(PD-1)及其配体(PD-L1)研究的不断深入，作用于免疫检查点的新型治疗方案已逐渐应用于临床，并取得了巨大的成果，其中，PD-1/PD-L1抑制剂的问世则对晚期非小细胞肺癌的治疗有极其重要的临床意义。本文旨在综述目前常用的PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌中的临床应用及进展。
[关键词]非小细胞肺癌；程序性死亡因子-1及配体抑制剂；临床应用；应用进展
[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2018)3(c)-0029-04
[Abstract]Lung cancer is the most common malignant tumor in the world，and the mortality of lung cancer still is the first in all of tumors.Non-small cell lung cancer has a large proportion of the lung cancer.However，the current treatments for non-small cell lung cancer are limited and ineffective.Therefore，it is urgent to find a more effective treatment for non-small cell lung cancer.Programmed death-1 (PD-1) and its ligand，an important immunosuppressive molecule，whose ligand is PD-L1，has been discovered for over 20 years.In recent years，with the deepening research of programmed death-1(PD-1) and its ligand (PD-L1)，the new treatment methods on the immune checkpoint has been gradually applied in clinical and gotten great achievements.Among them，the PD-1/PD-L1 inhibitors used to treat non-small cell lung cancer that have been significant clinical effect for the advanced patients.This paper reviewed the clinical effect and application of PD-1/PD-L1 inhibitors used commonly for non-small cell lung cancer.
[Key words]Non-small cell lung cancer；PD-1/PD-L1 inhibitors；Clinical effect；Clinical application
肺癌是目前世界范圍内最常见的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌约占肺癌患者的80%～85%[1]。虽然目前肺癌治疗的研究在不断地深入，但肺癌患者的死亡率依然居所有恶性肿瘤之首，其中非小细胞肺癌的患者死亡率最高[2]。目前非小细胞肺癌的治疗方式主要有手术、放疗和化疗，但治疗效果不佳，患者接受治疗后远期生存率仍处于较低的水平[3]。多数非小细胞肺癌患者在确诊时已处于晚期或发生转移，且部分患者常伴有其他难治性疾病，失去手术治疗的机会，预后更差。
对早期非小细胞肺癌患者，常规治疗方式主要为手术切除联合放、化疗，而对晚期患者，目前治疗方式主要为化疗。非小细胞肺癌的传统一线治疗方案是细胞毒类药物联合含铂类药物，此方案中位生存期为8～12个月[4-5]。多西他赛作为二线用药，适用于以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌患者[6-8]。虽然大多数非小细胞肺癌患者在行放、化疗后病情有所改善，但因疾病进展迅速，总体疗效仍不理想。近几年，随着对程序性死亡因子-1(Programmed death-1，PD-1)的深入研究，及PD-1/PD-L1抑制剂的问世，作用于免疫检查点的新型治疗方案已逐渐应用于临床，并取得了巨大的成果[9]。
1 PD-1/PD-L1概述
PD-1最初是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到，故得其名。PD-1主要表达于多种免疫细胞，如T细胞表面和初级B细胞表面，在这些细胞的分化和凋亡中发挥作用。PD-1有两个配体，分别是PD-L1和PD-L2，属于B7家族蛋白，主要表达于肿瘤细胞和树突状细胞。初始T细胞的活化需要两个不同的细胞外信号的共同刺激，其中第二信号为共刺激分子，B7家族即为其中之一。PD-1与PD-L1相互作用可抑制机体的免疫反应[10]。有大量文献报道在非小细胞肺癌的肿瘤细胞中存在PD-L1的表达，因此，通过阻断PD-1/PD-L1的结合可恢复免疫细胞对肿瘤的有效免疫应答[11]。
2 PD-1/PD-L1抑制机体免疫反应的作用机制
免疫系统发挥抗癌作用是一个多步骤的过程，很大一部分是通过CD8+细胞毒性T细胞进行调节，但多种因素作用于这个过程的各个环节则推动或抑制了免疫功能[12-13]。其中，PD-1/PD-L1在肿瘤微环境中属于抑制免疫反应的重要因素，因此，如何抑制PD-1/PD-L1对肿瘤的治疗具有直接和现实的意义[14-15]。目前已有大量文献研究证明PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌中可启动免疫系统的免疫应答从而起到对抗肿瘤的作用。任何一种类型的肿瘤都可伴随炎症反应或非炎症反应[16]。特定的肿瘤类型一般表现为特定的免疫反应，例如黑色素瘤、肺癌、肾癌和移行细胞癌一般伴随炎症反应，而结直肠癌和胰腺癌则一般不伴随炎症反应[17-20]。其中，伴随炎症反应的免疫反应的共同特点包括密集的CD8+细胞毒性T细胞渗入、广泛的趋化因子、PD-L1的表达、IFN-1和高表达的IFN-r基因[16，21]。目前有一种假设认为伴随肿瘤的炎症反应中存在一种因果关系：CD8+细胞毒性T细胞识别癌症相关抗原，诱导产生IFN-г，最终导致PD-L1在相邻的肿瘤浸润的免疫细胞上表达，在某些情况下，也可表达在肿瘤细胞上[22-23]。CD8+T细胞表达的PD-1可以抑制T细胞受体信号，所以PD-L1可通过其受体PD-1和B7.1作为一种负性反馈调节器。因此，伴随肿瘤的炎症反应是通过已有的CD8+细胞毒性T细胞与肿瘤细胞相互作用建立一种抗癌免疫机制，而肿瘤细胞内PD-L1的表达则抑制该机制的建立。, 百拇医药(弓瑾 李建强)
[关键词]非小细胞肺癌；程序性死亡因子-1及配体抑制剂；临床应用；应用进展
[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2018)3(c)-0029-04
[Abstract]Lung cancer is the most common malignant tumor in the world，and the mortality of lung cancer still is the first in all of tumors.Non-small cell lung cancer has a large proportion of the lung cancer.However，the current treatments for non-small cell lung cancer are limited and ineffective.Therefore，it is urgent to find a more effective treatment for non-small cell lung cancer.Programmed death-1 (PD-1) and its ligand，an important immunosuppressive molecule，whose ligand is PD-L1，has been discovered for over 20 years.In recent years，with the deepening research of programmed death-1(PD-1) and its ligand (PD-L1)，the new treatment methods on the immune checkpoint has been gradually applied in clinical and gotten great achievements.Among them，the PD-1/PD-L1 inhibitors used to treat non-small cell lung cancer that have been significant clinical effect for the advanced patients.This paper reviewed the clinical effect and application of PD-1/PD-L1 inhibitors used commonly for non-small cell lung cancer.
[Key words]Non-small cell lung cancer；PD-1/PD-L1 inhibitors；Clinical effect；Clinical application
肺癌是目前世界范圍内最常见的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌约占肺癌患者的80%～85%[1]。虽然目前肺癌治疗的研究在不断地深入，但肺癌患者的死亡率依然居所有恶性肿瘤之首，其中非小细胞肺癌的患者死亡率最高[2]。目前非小细胞肺癌的治疗方式主要有手术、放疗和化疗，但治疗效果不佳，患者接受治疗后远期生存率仍处于较低的水平[3]。多数非小细胞肺癌患者在确诊时已处于晚期或发生转移，且部分患者常伴有其他难治性疾病，失去手术治疗的机会，预后更差。
对早期非小细胞肺癌患者，常规治疗方式主要为手术切除联合放、化疗，而对晚期患者，目前治疗方式主要为化疗。非小细胞肺癌的传统一线治疗方案是细胞毒类药物联合含铂类药物，此方案中位生存期为8～12个月[4-5]。多西他赛作为二线用药，适用于以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌患者[6-8]。虽然大多数非小细胞肺癌患者在行放、化疗后病情有所改善，但因疾病进展迅速，总体疗效仍不理想。近几年，随着对程序性死亡因子-1(Programmed death-1，PD-1)的深入研究，及PD-1/PD-L1抑制剂的问世，作用于免疫检查点的新型治疗方案已逐渐应用于临床，并取得了巨大的成果[9]。
1 PD-1/PD-L1概述
PD-1最初是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到，故得其名。PD-1主要表达于多种免疫细胞，如T细胞表面和初级B细胞表面，在这些细胞的分化和凋亡中发挥作用。PD-1有两个配体，分别是PD-L1和PD-L2，属于B7家族蛋白，主要表达于肿瘤细胞和树突状细胞。初始T细胞的活化需要两个不同的细胞外信号的共同刺激，其中第二信号为共刺激分子，B7家族即为其中之一。PD-1与PD-L1相互作用可抑制机体的免疫反应[10]。有大量文献报道在非小细胞肺癌的肿瘤细胞中存在PD-L1的表达，因此，通过阻断PD-1/PD-L1的结合可恢复免疫细胞对肿瘤的有效免疫应答[11]。
2 PD-1/PD-L1抑制机体免疫反应的作用机制
免疫系统发挥抗癌作用是一个多步骤的过程，很大一部分是通过CD8+细胞毒性T细胞进行调节，但多种因素作用于这个过程的各个环节则推动或抑制了免疫功能[12-13]。其中，PD-1/PD-L1在肿瘤微环境中属于抑制免疫反应的重要因素，因此，如何抑制PD-1/PD-L1对肿瘤的治疗具有直接和现实的意义[14-15]。目前已有大量文献研究证明PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌中可启动免疫系统的免疫应答从而起到对抗肿瘤的作用。任何一种类型的肿瘤都可伴随炎症反应或非炎症反应[16]。特定的肿瘤类型一般表现为特定的免疫反应，例如黑色素瘤、肺癌、肾癌和移行细胞癌一般伴随炎症反应，而结直肠癌和胰腺癌则一般不伴随炎症反应[17-20]。其中，伴随炎症反应的免疫反应的共同特点包括密集的CD8+细胞毒性T细胞渗入、广泛的趋化因子、PD-L1的表达、IFN-1和高表达的IFN-r基因[16，21]。目前有一种假设认为伴随肿瘤的炎症反应中存在一种因果关系：CD8+细胞毒性T细胞识别癌症相关抗原，诱导产生IFN-г，最终导致PD-L1在相邻的肿瘤浸润的免疫细胞上表达，在某些情况下，也可表达在肿瘤细胞上[22-23]。CD8+T细胞表达的PD-1可以抑制T细胞受体信号，所以PD-L1可通过其受体PD-1和B7.1作为一种负性反馈调节器。因此，伴随肿瘤的炎症反应是通过已有的CD8+细胞毒性T细胞与肿瘤细胞相互作用建立一种抗癌免疫机制，而肿瘤细胞内PD-L1的表达则抑制该机制的建立。, 百拇医药(弓瑾 李建强)