基因检测开启卵巢癌精准防治新时代(1)
由中国妇女发展基金会主办的“‘检爱·遇见未知的自己’BRCA卵巢癌慈善关爱项目终期数据发布暨总结会”2018年3月6日在北京举行。中华医学会妇科肿瘤分会副主任委员、北京协和医院妇产科副主任向阳教授在接受记者采访时说，“检爱·遇见未知的自己”BRCA卵巢癌慈善关爱项目(以下简称“检爱项目”)将基金会、妇科肿瘤专家团队、医疗机构和企业有机结合在一起，为卵巢癌患者提供了慈善援助，有力推动了我国妇科肿瘤学的发展，是我國妇科肿瘤领域一次有意义的公益尝试。检爱项目还证明我国卵巢癌患者中约有1/4携带BRCA1或BRCA2基因致病性胚系突变，患者和高危人群适时进行BRCA基因检测，有助于指导卵巢癌的精准治疗和预防。
基因突变是重要致病因素
向阳教授介绍说，卵巢癌是女性恶性肿瘤第一大杀手，卵巢癌死亡率居我国妇科恶性肿瘤首位，由于其发病原因尚不明确且缺乏有针对性的早筛手段，约70%的卵巢癌患者在初诊时已是晚期，延误了最佳治疗时机。卵巢癌防治成为近年来妇科肿瘤治疗学面临的最大的挑战。虽然卵巢癌发病机制至今仍不完全清楚，但在目前已知的高危因素中，BRCA基因致病性胚系突变是卵巢癌发病的主要因素之一。
向阳教授解释说，人体细胞每时每刻都可能发生变异，如果细胞的遗传物质DNA受到损伤，细胞将会异常增生形成癌细胞，但机体同样存在着修复机制，可以修复受损的DNA以防止细胞异常增生。研究发现，同源重组通路是重要的修复机制之一，在这个机制中，BRCA基因发挥着重要的作用。BRCA基因是抑癌基因，可以帮助人体修复受损的DNA，防止细胞的异常增生从而避免肿瘤的发生。
研究发现，通常女性卵巢癌的发病风险为1.4%，即约每70个女性在一生中有一人可能罹患卵巢癌。但是如果BRCA基因发生突变无法修复受损的DNA，女性发生卵巢癌或乳腺癌的风险将陡然升高。BRCA基因有BRCA1和BRCA2，如果确定女性BRCA1基因突变，则发生卵巢癌的机会增加到39%，确定BRCA2基因突变，则发生卵巢癌的机会增加到11%，因此BRCA基因突变是卵巢癌高危因素明确的标志物。BRCA基因检测不仅对高危人群预防卵巢癌有非常重要的意义，而且还可为卵巢癌患者临床治疗方法选择和预后判断提供重要科学依据。
向阳教授介绍，中国妇女发展基金会发起的检爱项目已于2017年2月24日启动，历时近1年。1091例卵巢癌患者递交了申请，符合条件者1009人，最终共为983例患者免费提供了基于白细胞的BRCA基因二代测序，样本来自中山大学附属肿瘤医院等全国14个城市的24家医院，具有一定的代表性。卵巢癌分为不同组织类型，最常见和死亡率最高的是上皮性卵巢癌，入组的983例患者全部都是上皮性卵巢癌。研究人员使用二代测序多基因panel 检测胚系遗传致病突变，检测共覆盖了51个基因，其中包括与遗传性卵巢癌或乳腺癌密切相关的19个基因和32个其他遗传性肿瘤相关基因，平均测序深度371X，比较精准，样本质量控制在预期内。
1/4患者BRCA阳性
向阳教授介绍了983例卵巢癌患者的检测数据和分析结果：没有BRCA基因突变的671例，占68.3%，这些患者的BRCA基因或肿瘤基相关基因检测呈阴性。存在BRCA基因突变的共244例，占24.8%，即1/4的患者存在BRCA基因致病性胚系突变。其中BRCA1基因突变174例，占17.7%，这一突变使卵巢癌发生风险增加到近40%；BRCA2基因突变68例，占6.9%；BRCA1+ BRCA2基因突变2例，占0.2%。此外还发现45例同源重组相关基因突变的病人，即BRCA基因之外的其他与遗传性卵巢癌相关的基因，占4.6%。发现23例与肿瘤相关其他基因突变，占2.3%，BRCA基因之外基因突变阳性患者共68例，占6.9%，即这6.9%的患者的基因突变很可能与卵巢癌发生有关。
研究人员还对检测所得到的肿瘤突变谱数据与国际上已发表的数据进行了比较，BRCA基因突变和其他HRR基因突变占比与已发表数据基本一致。公开文献报道为45%～55%，检爱项目数据为53%左右，MMR基因突变占比低于已发表的数据。983例上皮性卵巢癌患者真实数据验证了在中国妇女上皮性卵巢癌患者中，总体的肿瘤突变谱和国际发表的突变谱基本一致。BRCA基因突变还与卵巢癌病理类型有关。卵巢癌病理类型分为高级别浆液癌、透明细胞癌和黏液性肿瘤等。在高级别浆液癌患者中，BRCA1突变携带者更多，发病年龄也更年轻。在所有患者中高级别浆液性卵巢癌BRCA阳性的比例达到29.7%，而在透明细胞癌和黏液性癌中BRCA阳性的检出率较低，分别为1.6%和3.3%。
向阳教授说，基因突变可能是点突变，也可能是整个框架的移位或是大片段重排。通过对BRCA致病突变类型分析发现，在BRCA基因致病突变中最常见的是移码突变(62.2%)，另外还有无义突变(24.4%)、可变剪切突变(9.8%)、大片段重排(1.6%)和错义突变(2%)。对仅检出的致病不明的突变分析，主要是错义突变(84%)，其他是可变剪切突变(6.7%)、移码突变和无义突变(2.5%)，框内缺失突变和内含子突变(6.7%)。
向阳教授说，一代测序技术在基因的检测深度和广度方面有局限性，二代测序技术通量更高，覆盖的基因更多更广。BRCA基因突变有点突变，小片段插入/缺失或大片段重排，一代测序技术仅能够检测点突变和小片段插入/缺失，二代测序技术则可以对所有的BRCA基因突变进行检测，因此二代测序技术是目前最全面可靠的检测BRCA各种类型突变的方法，包括可检测大片段重排和可变剪切位点突变，这将有助更加全面地了解BRCA基因突变的类型。美国NCCN指南特别强调了BRCA检测的重要性，并要求BRCA突变检测应采用FDA批准的检测方法或者在CLIA认证实验室中开展。
向阳教授强调，虽然BRCA基因是一个非常重要的与卵巢癌发生相关的基因，但卵巢癌发生并非仅仅与BRCA基因突变有关。检爱项目同时对BRCA基因之外的肿瘤致病基因进行检测，旨在发现其他与遗传性卵巢癌/乳腺癌相关的其他基因突变。研究发现，可能与遗传性卵巢癌/乳腺癌发生相关基因有：MMR错配(林奇综合征)，如MLH1、MSH2等，美国NCCN指南推荐的家族遗传综合征，如TP53、PTEN和STK11等，以及NCCN指南推荐的可考虑RRSO预防性手术的指针基因，如BRIP1、RAD51C等。这些基因与遗传性卵巢癌的关系值得进一步深入研究。, http://www.100md.com(潘锋)
基因突变是重要致病因素
向阳教授介绍说，卵巢癌是女性恶性肿瘤第一大杀手，卵巢癌死亡率居我国妇科恶性肿瘤首位，由于其发病原因尚不明确且缺乏有针对性的早筛手段，约70%的卵巢癌患者在初诊时已是晚期，延误了最佳治疗时机。卵巢癌防治成为近年来妇科肿瘤治疗学面临的最大的挑战。虽然卵巢癌发病机制至今仍不完全清楚，但在目前已知的高危因素中，BRCA基因致病性胚系突变是卵巢癌发病的主要因素之一。
向阳教授解释说，人体细胞每时每刻都可能发生变异，如果细胞的遗传物质DNA受到损伤，细胞将会异常增生形成癌细胞，但机体同样存在着修复机制，可以修复受损的DNA以防止细胞异常增生。研究发现，同源重组通路是重要的修复机制之一，在这个机制中，BRCA基因发挥着重要的作用。BRCA基因是抑癌基因，可以帮助人体修复受损的DNA，防止细胞的异常增生从而避免肿瘤的发生。
研究发现，通常女性卵巢癌的发病风险为1.4%，即约每70个女性在一生中有一人可能罹患卵巢癌。但是如果BRCA基因发生突变无法修复受损的DNA，女性发生卵巢癌或乳腺癌的风险将陡然升高。BRCA基因有BRCA1和BRCA2，如果确定女性BRCA1基因突变，则发生卵巢癌的机会增加到39%，确定BRCA2基因突变，则发生卵巢癌的机会增加到11%，因此BRCA基因突变是卵巢癌高危因素明确的标志物。BRCA基因检测不仅对高危人群预防卵巢癌有非常重要的意义，而且还可为卵巢癌患者临床治疗方法选择和预后判断提供重要科学依据。
向阳教授介绍，中国妇女发展基金会发起的检爱项目已于2017年2月24日启动，历时近1年。1091例卵巢癌患者递交了申请，符合条件者1009人，最终共为983例患者免费提供了基于白细胞的BRCA基因二代测序，样本来自中山大学附属肿瘤医院等全国14个城市的24家医院，具有一定的代表性。卵巢癌分为不同组织类型，最常见和死亡率最高的是上皮性卵巢癌，入组的983例患者全部都是上皮性卵巢癌。研究人员使用二代测序多基因panel 检测胚系遗传致病突变，检测共覆盖了51个基因，其中包括与遗传性卵巢癌或乳腺癌密切相关的19个基因和32个其他遗传性肿瘤相关基因，平均测序深度371X，比较精准，样本质量控制在预期内。
1/4患者BRCA阳性
向阳教授介绍了983例卵巢癌患者的检测数据和分析结果：没有BRCA基因突变的671例，占68.3%，这些患者的BRCA基因或肿瘤基相关基因检测呈阴性。存在BRCA基因突变的共244例，占24.8%，即1/4的患者存在BRCA基因致病性胚系突变。其中BRCA1基因突变174例，占17.7%，这一突变使卵巢癌发生风险增加到近40%；BRCA2基因突变68例，占6.9%；BRCA1+ BRCA2基因突变2例，占0.2%。此外还发现45例同源重组相关基因突变的病人，即BRCA基因之外的其他与遗传性卵巢癌相关的基因，占4.6%。发现23例与肿瘤相关其他基因突变，占2.3%，BRCA基因之外基因突变阳性患者共68例，占6.9%，即这6.9%的患者的基因突变很可能与卵巢癌发生有关。
研究人员还对检测所得到的肿瘤突变谱数据与国际上已发表的数据进行了比较，BRCA基因突变和其他HRR基因突变占比与已发表数据基本一致。公开文献报道为45%～55%，检爱项目数据为53%左右，MMR基因突变占比低于已发表的数据。983例上皮性卵巢癌患者真实数据验证了在中国妇女上皮性卵巢癌患者中，总体的肿瘤突变谱和国际发表的突变谱基本一致。BRCA基因突变还与卵巢癌病理类型有关。卵巢癌病理类型分为高级别浆液癌、透明细胞癌和黏液性肿瘤等。在高级别浆液癌患者中，BRCA1突变携带者更多，发病年龄也更年轻。在所有患者中高级别浆液性卵巢癌BRCA阳性的比例达到29.7%，而在透明细胞癌和黏液性癌中BRCA阳性的检出率较低，分别为1.6%和3.3%。
向阳教授说，基因突变可能是点突变，也可能是整个框架的移位或是大片段重排。通过对BRCA致病突变类型分析发现，在BRCA基因致病突变中最常见的是移码突变(62.2%)，另外还有无义突变(24.4%)、可变剪切突变(9.8%)、大片段重排(1.6%)和错义突变(2%)。对仅检出的致病不明的突变分析，主要是错义突变(84%)，其他是可变剪切突变(6.7%)、移码突变和无义突变(2.5%)，框内缺失突变和内含子突变(6.7%)。
向阳教授说，一代测序技术在基因的检测深度和广度方面有局限性，二代测序技术通量更高，覆盖的基因更多更广。BRCA基因突变有点突变，小片段插入/缺失或大片段重排，一代测序技术仅能够检测点突变和小片段插入/缺失，二代测序技术则可以对所有的BRCA基因突变进行检测，因此二代测序技术是目前最全面可靠的检测BRCA各种类型突变的方法，包括可检测大片段重排和可变剪切位点突变，这将有助更加全面地了解BRCA基因突变的类型。美国NCCN指南特别强调了BRCA检测的重要性，并要求BRCA突变检测应采用FDA批准的检测方法或者在CLIA认证实验室中开展。
向阳教授强调，虽然BRCA基因是一个非常重要的与卵巢癌发生相关的基因，但卵巢癌发生并非仅仅与BRCA基因突变有关。检爱项目同时对BRCA基因之外的肿瘤致病基因进行检测，旨在发现其他与遗传性卵巢癌/乳腺癌相关的其他基因突变。研究发现，可能与遗传性卵巢癌/乳腺癌发生相关基因有：MMR错配(林奇综合征)，如MLH1、MSH2等，美国NCCN指南推荐的家族遗传综合征，如TP53、PTEN和STK11等，以及NCCN指南推荐的可考虑RRSO预防性手术的指针基因，如BRIP1、RAD51C等。这些基因与遗传性卵巢癌的关系值得进一步深入研究。, http://www.100md.com(潘锋)