2 生物钟紊乱与乳腺癌风险的可能机制

    2.1 分子生物学机制——生物钟基因

    生物钟基因在乳房内扮演一个很重要的角色，在细胞周期调控、DNA损伤修复应答和肿瘤生长抑制的过程中起着重要的作用，这已在动物实验和流行病学的研究中得到了证实。在生物节律调节的核心环路中，时钟基因编码蛋白Clock与BMAL1结合形成Clock-BMAL1异二聚体，通过与Per和Cry基因启动子区域的E-boxes结合，发挥转录因子的作用，从而激活这些基因的转录，而生成的Per和Cry蛋白又可以反过来抑制钟基因Clock和BMAL1的转录，形成一个负反馈调节机制，生物节律基因的表达失调会对其下游靶基因(包括细胞周期相关基因)的表达，以及细胞抗凋亡能力等产生重要影响，从而可能导致细胞增殖加速或基因组不稳定，最终导致肿瘤的发生[7]。Per1和Per2可能通过诱导细胞凋亡来抑制乳腺癌的发生，如果Per1和Per2在乳房中的表达降低，则Per的肿瘤抑制作用就会减弱[16]。此外，它们还可通过抑制BMAL1/Npas2介导的c-Myc转录，间接抑制c-Myc的转录使细胞周期中断，导致不正确的细胞分裂 ......