线粒体与胰岛素抵抗的关系研究进展(1)
[摘要]胰岛素抵抗是多种代谢性疾病的发病基础，其分子机制复杂。线粒体作为细胞主要的能量供应器，同时参与氧化还原状态调节、凋亡等细胞过程，对于维持细胞正常生理至关重要。本文通过文献回顾，对线粒体功能状态与胰岛素抵抗之间的联系进行总结，并介绍相关中医药研究进展，为胰岛素抵抗的治疗提供新的研究思路。
[关键词]胰岛素抵抗;线粒体功能;代谢性疾病;凋亡
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2019)11(b)-0016-04
Research progress on the relationship between mitochondria and insulin resistance
ZHANG Ke-jiao YANG Yan-min ZHANG Yan-dong XU Mei-ling ZHOU Jian-ling ZHUANG Xin-ying
Level-3 Laboratory of National Administration of Traditional Chinese Medicine， Yunnan University of Chinese Medicine， Kunming 650500， China
[Abstract] Insulin resistance is the basis of many metabolic diseases， and its molecular mechanism is complex. As the main energy supply of cells， mitochondria participate in cellular processes such as redox state regulation and apoptosis， which are essential for maintaining the normal physiology of cells. This article summarizes the relationship between mitochondrial function status and insulin resistance through literature review and introducs the relevant research progress of traditional Chinese medicine， so as to provide new research ideas for the treatment of insulin resistance.
[Key words] Insulin resistance; Mitochondrial function; Metabolic disease; Apoptosis
胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是肥胖、代谢综合征、2型糖尿病及非酒精性脂肪肝等疾病的共同病理生理基础，给人类健康带来极大危害。线粒体是物质和能量的代谢中心，在不同的营养状态下，线粒体具有调节其功能并适应相应能量供应物质的能力，线粒体调节功能失调会导致其不能适应外界营养状况的变化，从而引起机体的代谢异常[1]。本文综述近年IR与线粒体功能状态关系的研究，同时对通过调节线粒体功能发挥改善IR的中药和天然产物进行总结。
1 IR的定义
胰岛素是一种合成代谢激素，通过影响代谢相关蛋白的基因表达或蛋白磷酸化水平调节机体多种糖脂代谢途径[2-4]。IR是指胰岛素作用的靶器官肝脏、肌肉和脂肪对胰岛素的敏感性和反应性降低，导致生理剂量的胰岛素不能发挥正常的生理效应。尽管关于IR的病因研究已取得很大进步，但其具体发生机制目前仍不清楚。
2线粒体功能异常与IR
线粒体主要功能是进行氧化磷酸化，合成腺苷三磷酸(ATP)，调控活性氧物种(ROS)依赖的胞内信号，参与细胞凋亡和自噬，为生命活动提供能量。然而，线粒体在IR中的具体作用尚未达成统一认识。40年前首次提出线粒体异常与糖不耐受的关系[5]。研究发现肥胖和IR患者线粒体发生异常、线粒体氧化酶活性和肌肉脂质代谢水平降低有关[6-8]。Kelley等[9]报道肥胖糖尿病个体骨骼肌存在更低的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、O2氧化还原酶活性及更小的线粒体尺寸。Mootha等[10-11]通过基因芯片发现2型糖尿病患者及有糖尿病家族史的個体与正常个体相比，线粒体生成和氧化磷酸化通路均出现下调，并证实线粒体代谢调控γ辅激活因子1α(PGC-1α)的改变是线粒体功能下降的主要原因，且线粒体遗传的缺陷和引起的效应发生在前糖尿病状态。但研究也发现，IR个体中并没有同时出现肌肉线粒体标志物的变化，在脂肪供给增加时，线粒体氧化能力甚至有代偿性的升高[12]。啮齿动物在给予高脂饮食后显示出糖耐量和胰岛素敏感性异常，但对脂肪酸的氧化能力增加，同时肌肉线粒体氧化蛋白含量和活性都增加[13-15]。在IR状态下线粒体功能存在三种情况，即减少、不变及代偿性增加，这可能说明线粒体功能异常不是IR的必然特征，但通过调节线粒体状态确实可以改善IR。
3线粒体ROS与IR
导致IR和线粒体功能障碍的另一潜在机制是氧化应激水平的升高[16]。ROS生成和信号转导对细胞和线粒体功能是至关重要的，过多的ROS损伤线粒体蛋白、线粒体DNA和线粒体膜上脂类，从而引起线粒体损伤。过量ROS还可导致机体的慢性炎症，线粒体ROS通过激活核转录因子(NF-κB)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、一氧化氮合酶(iNOS)和高迁移率族蛋白1(HMGB1)等转录因子，共同调控炎症过程[17]。IR与炎症密切相关，多种炎症因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)等在IR个体中显著增加[18]。同时TNF-α在IR中起着重要作用[19]，说明炎症是导致IR形成的重要原因。因此减少线粒体ROS含量，降低线粒体氧化应激损伤，可以有效预防及减轻IR。, http://www.100md.com(张克交 杨艳敏 张彦栋 徐美玲 周建玲 庄馨瑛)
[关键词]胰岛素抵抗;线粒体功能;代谢性疾病;凋亡
[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2019)11(b)-0016-04
Research progress on the relationship between mitochondria and insulin resistance
ZHANG Ke-jiao YANG Yan-min ZHANG Yan-dong XU Mei-ling ZHOU Jian-ling ZHUANG Xin-ying
Level-3 Laboratory of National Administration of Traditional Chinese Medicine， Yunnan University of Chinese Medicine， Kunming 650500， China
[Abstract] Insulin resistance is the basis of many metabolic diseases， and its molecular mechanism is complex. As the main energy supply of cells， mitochondria participate in cellular processes such as redox state regulation and apoptosis， which are essential for maintaining the normal physiology of cells. This article summarizes the relationship between mitochondrial function status and insulin resistance through literature review and introducs the relevant research progress of traditional Chinese medicine， so as to provide new research ideas for the treatment of insulin resistance.
[Key words] Insulin resistance; Mitochondrial function; Metabolic disease; Apoptosis
胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是肥胖、代谢综合征、2型糖尿病及非酒精性脂肪肝等疾病的共同病理生理基础，给人类健康带来极大危害。线粒体是物质和能量的代谢中心，在不同的营养状态下，线粒体具有调节其功能并适应相应能量供应物质的能力，线粒体调节功能失调会导致其不能适应外界营养状况的变化，从而引起机体的代谢异常[1]。本文综述近年IR与线粒体功能状态关系的研究，同时对通过调节线粒体功能发挥改善IR的中药和天然产物进行总结。
1 IR的定义
胰岛素是一种合成代谢激素，通过影响代谢相关蛋白的基因表达或蛋白磷酸化水平调节机体多种糖脂代谢途径[2-4]。IR是指胰岛素作用的靶器官肝脏、肌肉和脂肪对胰岛素的敏感性和反应性降低，导致生理剂量的胰岛素不能发挥正常的生理效应。尽管关于IR的病因研究已取得很大进步，但其具体发生机制目前仍不清楚。
2线粒体功能异常与IR
线粒体主要功能是进行氧化磷酸化，合成腺苷三磷酸(ATP)，调控活性氧物种(ROS)依赖的胞内信号，参与细胞凋亡和自噬，为生命活动提供能量。然而，线粒体在IR中的具体作用尚未达成统一认识。40年前首次提出线粒体异常与糖不耐受的关系[5]。研究发现肥胖和IR患者线粒体发生异常、线粒体氧化酶活性和肌肉脂质代谢水平降低有关[6-8]。Kelley等[9]报道肥胖糖尿病个体骨骼肌存在更低的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、O2氧化还原酶活性及更小的线粒体尺寸。Mootha等[10-11]通过基因芯片发现2型糖尿病患者及有糖尿病家族史的個体与正常个体相比，线粒体生成和氧化磷酸化通路均出现下调，并证实线粒体代谢调控γ辅激活因子1α(PGC-1α)的改变是线粒体功能下降的主要原因，且线粒体遗传的缺陷和引起的效应发生在前糖尿病状态。但研究也发现，IR个体中并没有同时出现肌肉线粒体标志物的变化，在脂肪供给增加时，线粒体氧化能力甚至有代偿性的升高[12]。啮齿动物在给予高脂饮食后显示出糖耐量和胰岛素敏感性异常，但对脂肪酸的氧化能力增加，同时肌肉线粒体氧化蛋白含量和活性都增加[13-15]。在IR状态下线粒体功能存在三种情况，即减少、不变及代偿性增加，这可能说明线粒体功能异常不是IR的必然特征，但通过调节线粒体状态确实可以改善IR。
3线粒体ROS与IR
导致IR和线粒体功能障碍的另一潜在机制是氧化应激水平的升高[16]。ROS生成和信号转导对细胞和线粒体功能是至关重要的，过多的ROS损伤线粒体蛋白、线粒体DNA和线粒体膜上脂类，从而引起线粒体损伤。过量ROS还可导致机体的慢性炎症，线粒体ROS通过激活核转录因子(NF-κB)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、一氧化氮合酶(iNOS)和高迁移率族蛋白1(HMGB1)等转录因子，共同调控炎症过程[17]。IR与炎症密切相关，多种炎症因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)等在IR个体中显著增加[18]。同时TNF-α在IR中起着重要作用[19]，说明炎症是导致IR形成的重要原因。因此减少线粒体ROS含量，降低线粒体氧化应激损伤，可以有效预防及减轻IR。, http://www.100md.com(张克交 杨艳敏 张彦栋 徐美玲 周建玲 庄馨瑛)