白细胞介素-1阻滞剂在心血管疾病中的研究进展(1)
[摘要]白细胞介素-1作为先天免疫系统的关键细胞因子在心血管疾病中的作用逐渐显现。阻断白细胞介素-1已被证明在其他心血管疾病中有效，如心肌炎、心律失常和心力衰竭。本综述旨在总结白细胞介素-1阻滞剂在心血管疾病中的作用，简要描述其发病机理及相关的临床研究。阻断白细胞介素-1通路可能是一种新的治疗策略，可能成为许多急慢性心血管疾病的治疗方法。
[关键词]白细胞介素-1;阿那白滞素;卡那单抗;心包炎;动脉粥样硬化;心血管疾病
[中图分类号] R543.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2019)12(b)-0017-05
[Abstract] Interleukin-1， as a key cytokine of innate immune system， is playing an increasingly important role in cardiovascular diseases. Blocking interleukin-1 has proved to be effective in other cardiovascular diseases， such as myocarditis， arrhythmia， and heart failure. This review aims to summarize the role of interleukin-1 blockers in cardiovascular disease， and briefly describe its pathogenesis and related clinical studies. Blocking the interleukin-1 pathway may be a new therapeutic strategy and may become a treatment for many acute and chronic cardiovascular diseases.
[Key words] Interleukin-1; Anakinra; Canakinumab; Pericarditis; Atherosclerosis; Cardiovascular disease
白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)阻滞剂在心血管疾病中已应用于临床实践[1]。IL-1是先天免疫系统的关键细胞因子，其包含几种具有炎症和抗炎特性的配体和受体[2]。IL-1是目前用于治疗某些自身免疫和自身炎症的两种主要生物药物的靶标，即IL-1受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist-1，IL-1Ra)anakinra和抗IL-1单克隆抗体canakinumab[3]。一些在动物和人类研究中也表明，IL-1在心血管疾病的发展中起着关键作用[2]。机制为炎症级联通过激活特定的受体，调节细胞内的炎性小体，炎性小体反过来能够调节IL-1的产生[2]。这些机制在几种心血管疾病中存在，从而为阻断IL-1提供了理论依据。最近的两项随机对照临床研究证实了anakinra治疗特发性复发性心包炎(AIRTRIP试验)[4]和canakinumab降低心肌梗死风险(CANTOS试验)[5]的有效性。除此之外，阻断IL-1似乎也在不同的心血管疾病中有效，如心肌炎[6]、心律失常[7]、急性和慢性心力衰竭[8]。总之，这一证据为抗IL-1在心脏病治疗中的应用提供了理论依据。本文将简要介绍炎性小体以及阻断IL-1通路药物(即anakinra和canakinumab)生物治疗在临床实践中的应用。
1炎症小体活化和IL-1形成的致病基础
1.1炎性小体与动脉粥样硬化的关系
炎性小体是由多蛋白寡聚体组成[9]。分子量约700 KDa，此概念由Tschopp研究小组于2002年首次提出。组成炎性小体的主要细胞内结构是核苷酸结合域样受體(nucleotide-binding domain-like receptor，NLR)、半胱天冬酶激活募集域(caspase activation recruitment domain，CARD)和半胱天冬酶-1(caspase-1)[10]。炎性小体能够调节caspase-1的活化进而在天然免疫防御的过程中促进细胞因子前体pro-IL-1β和pro-IL-18的成熟和分泌。NLR由不同的结构组成，所有这些分子都能够最终激活caspase-1，导致pro-IL-1β裂解成生物活性形式[10]。有文献证实，胆固醇晶体能够以剂量依赖的方式激活炎性小体，从而促使心血管疾病中的致动脉粥样硬化过程[11]。慢性炎性体激活与动脉粥样硬化有关，炎症小体激活与梗死和再灌注后的心肌损伤有关，尤其是伴有心包炎症的损伤[12]。
1.2 IL-1家族与动脉粥样硬化的关系
IL-1家族属于先天性免疫家族，家族成员众多，且具有多种配体和受体拮抗剂。除了一个成员外，家族的所有成员都具有促炎症作用。IL-1通过Toll/IL-1受体(Toll/interleukin-1 receptor，TIR)发挥其生物学作用，在这个细胞内区域中，能够对不同的刺激作出反应，如感染或组织损伤。在IL-1家族成员中，IL-1α和IL-1β具有更高的生物学活性[2]。IL-1α作为响应无菌刺激的危险信号，主要参与心肌梗死或脑卒中的坏死过程[13]。IL-1β则具有不同的生物学效应[14]。IL-1家族在动脉粥样硬化、心肌梗死、动脉瘤等心血管疾病中有促炎和促进疾病进展的作用。胆固醇结晶能诱导人体单核细胞、巨噬细胞分泌成熟的IL-1β，并呈剂量依赖性，抑制NLRP3受体就能完全阻断胆固醇结晶诱导IL-1β的分泌[15]。IL-1信号传导途径在动脉粥样硬化的发生发展中起着重要的作用[16]。, 百拇医药(蒋小眉 谭华清 秧茂盛)
[关键词]白细胞介素-1;阿那白滞素;卡那单抗;心包炎;动脉粥样硬化;心血管疾病
[中图分类号] R543.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2019)12(b)-0017-05
[Abstract] Interleukin-1， as a key cytokine of innate immune system， is playing an increasingly important role in cardiovascular diseases. Blocking interleukin-1 has proved to be effective in other cardiovascular diseases， such as myocarditis， arrhythmia， and heart failure. This review aims to summarize the role of interleukin-1 blockers in cardiovascular disease， and briefly describe its pathogenesis and related clinical studies. Blocking the interleukin-1 pathway may be a new therapeutic strategy and may become a treatment for many acute and chronic cardiovascular diseases.
[Key words] Interleukin-1; Anakinra; Canakinumab; Pericarditis; Atherosclerosis; Cardiovascular disease
白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)阻滞剂在心血管疾病中已应用于临床实践[1]。IL-1是先天免疫系统的关键细胞因子，其包含几种具有炎症和抗炎特性的配体和受体[2]。IL-1是目前用于治疗某些自身免疫和自身炎症的两种主要生物药物的靶标，即IL-1受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist-1，IL-1Ra)anakinra和抗IL-1单克隆抗体canakinumab[3]。一些在动物和人类研究中也表明，IL-1在心血管疾病的发展中起着关键作用[2]。机制为炎症级联通过激活特定的受体，调节细胞内的炎性小体，炎性小体反过来能够调节IL-1的产生[2]。这些机制在几种心血管疾病中存在，从而为阻断IL-1提供了理论依据。最近的两项随机对照临床研究证实了anakinra治疗特发性复发性心包炎(AIRTRIP试验)[4]和canakinumab降低心肌梗死风险(CANTOS试验)[5]的有效性。除此之外，阻断IL-1似乎也在不同的心血管疾病中有效，如心肌炎[6]、心律失常[7]、急性和慢性心力衰竭[8]。总之，这一证据为抗IL-1在心脏病治疗中的应用提供了理论依据。本文将简要介绍炎性小体以及阻断IL-1通路药物(即anakinra和canakinumab)生物治疗在临床实践中的应用。
1炎症小体活化和IL-1形成的致病基础
1.1炎性小体与动脉粥样硬化的关系
炎性小体是由多蛋白寡聚体组成[9]。分子量约700 KDa，此概念由Tschopp研究小组于2002年首次提出。组成炎性小体的主要细胞内结构是核苷酸结合域样受體(nucleotide-binding domain-like receptor，NLR)、半胱天冬酶激活募集域(caspase activation recruitment domain，CARD)和半胱天冬酶-1(caspase-1)[10]。炎性小体能够调节caspase-1的活化进而在天然免疫防御的过程中促进细胞因子前体pro-IL-1β和pro-IL-18的成熟和分泌。NLR由不同的结构组成，所有这些分子都能够最终激活caspase-1，导致pro-IL-1β裂解成生物活性形式[10]。有文献证实，胆固醇晶体能够以剂量依赖的方式激活炎性小体，从而促使心血管疾病中的致动脉粥样硬化过程[11]。慢性炎性体激活与动脉粥样硬化有关，炎症小体激活与梗死和再灌注后的心肌损伤有关，尤其是伴有心包炎症的损伤[12]。
1.2 IL-1家族与动脉粥样硬化的关系
IL-1家族属于先天性免疫家族，家族成员众多，且具有多种配体和受体拮抗剂。除了一个成员外，家族的所有成员都具有促炎症作用。IL-1通过Toll/IL-1受体(Toll/interleukin-1 receptor，TIR)发挥其生物学作用，在这个细胞内区域中，能够对不同的刺激作出反应，如感染或组织损伤。在IL-1家族成员中，IL-1α和IL-1β具有更高的生物学活性[2]。IL-1α作为响应无菌刺激的危险信号，主要参与心肌梗死或脑卒中的坏死过程[13]。IL-1β则具有不同的生物学效应[14]。IL-1家族在动脉粥样硬化、心肌梗死、动脉瘤等心血管疾病中有促炎和促进疾病进展的作用。胆固醇结晶能诱导人体单核细胞、巨噬细胞分泌成熟的IL-1β，并呈剂量依赖性，抑制NLRP3受体就能完全阻断胆固醇结晶诱导IL-1β的分泌[15]。IL-1信号传导途径在动脉粥样硬化的发生发展中起着重要的作用[16]。, 百拇医药(蒋小眉 谭华清 秧茂盛)