静脉溶栓治疗需遵循个体化原则(1)
由中华医学会北京分会、北京大学卒中论坛组委会、北京脑血管病防治协会等联合主办的“北京大学卒中论坛第四十八次学术会议”，2019年12月11日在北京举行。来自国内的20多位知名学者到会与近200位临床医生共同交流分享了近年来卒中领域的新进展新成果。首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心杨中华教授以“挑战静脉溶栓的适应证和禁忌证”为题并结合《2019 AHA/ASA缺血性卒中指南》，详细介绍了当前临床静脉溶栓(IVT)治疗的不同适应证和所面临的挑战。杨中华教授强调，静脉溶栓是目前改善脑血循环的最主要措施之一，静脉溶栓治疗应遵循个体化原则并要保证患者安全。
准确掌握溶栓时间窗
杨中华教授介绍说，1995年和2008年发表的两项有关IVT时间窗的研究，确定了3小时和4.5小时内静脉溶栓的临床疗效，1995年发表的NINDS研究认为，3小时内进行IVT是安全的，2008年发表的ECASS Ⅲ研究则将IVT时间窗扩展到4.5小时以内，即在发病后3至4.5小时静脉使用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)仍然有效。《中国急性缺血性卒中诊治指南2018》推荐，对缺血性卒中发病3小时内和3至4.5小时的患者，应按照适应证、禁忌证和相对禁忌证严格筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。
IVT时间窗是否还可以继续扩大呢？杨中华教授介绍了2019年5月《新英格兰医学杂志》发表的EXTEND研究结果，EXTEND研究是一项Ⅲ期、多中心、随机安慰剂对照试验，纳入了发病4.5至9小时之间或醒后急性缺血性卒中(AIS)的患者。该研究将IVT时间窗从4.5小时扩大到9小时，并对影像学筛选符合要求的患者进行溶栓治疗。患者进行CT灌注扫描(CTP)或灌注-弥散MRI后，由RAPID软件自动计算错配，筛选出的DWI-FLAIR 错配患者按照1∶1比例给予阿替普酶或安慰剂，主要终点为90天mRS 评分0～1。研究结果显示，影像学筛选出的发病4.5至9小时患者尽管出血风险增加，但IVT增加了预后良好的比例，阿替普酶组和安慰剂组主要终点发生率分别为35.4%和29.5%，该研究提示可将静脉溶栓时间扩展到9小时。
杨中华教授说，14%～27%的卒中不清楚发病时间，醒后卒中及发病时间不详的卒中在临床工作中并不少见，但往往很难判断患者的具体发病时间。比如一个患者昨天晚上10点睡觉，第二天早上6点起床时发现卒中，其发病时间窗可能至少有8个小时，因此是不可能进行IVT治疗的，以往的指南也认为醒后卒中是静脉溶栓的禁忌证。但近年来不断有研究发现，醒后卒中约80%的患者发病是在醒来前1至2小时，而不是在刚刚入睡时发生卒中，因此按照时间推算这些患者仍然在IVT时间窗内，仍然有静脉溶栓治疗的机会。
2018年《新英格兰医学杂志》发表了WAKE-UP试验—MRI指导下发病时间不详卒中的静脉溶栓研究，WAKE-UP试验均进行了MRI DWI检查，DWI-FLAIR 错配是指DWI有显影，FLAIR无显影。该研究是一项多中心、双盲、安慰剂、对照RCT研究，纳入标准符合其他溶栓标准，患者发病时间不详，MRI DWI(+)联合FLAIR(-)，主要终点为90天mRS 0～1。研究发现，如果存在DWI-FLAIR错配，绝大部分患者发病时间都在4.5小时之内，推测给这类患者静脉溶栓可能是获益的，尽管可能会增加颅内出血风险，但有助改善总体功能预后。《2019 AHA/ASA缺血性卒中指南》建议，对醒后卒中的患者进行MRI筛查，如果存在DWI-FLAIR 错配可进行静脉溶栓治疗。另外，腔隙性梗死与微小粥样斑和脂透明变性有关，血栓在腔隙性梗死病理生理机制中的作用尚不明确，因此有学者质疑其能否从溶解血凝块的药物中获益，WAKE-UP试验二次分析结果显示，腔隙性梗死静脉溶栓有获益的趋势。
杨中华教授特别介绍说，目前国内外指南都推薦在IVT前医生要与患者签署知情同意。2018年5月Stroke发表了《美国静脉溶栓知情同意书调查》，知情同意的内容包括颅内出血风险、获益具有时间依赖性、血管性水肿等副作用、医疗费用支出等。该调查认为，AIS tPA静脉溶栓具有时间依赖性，AHA和ANN都推荐tPA静脉溶栓前应该获得知情同意，《美国静脉溶栓知情同意书调查》旨在评价美国全国范围内静脉溶栓知情同意情况，研究者共收回268份调查问卷。调查显示，在3小时时间窗内36.7%的医生都要与患者签署知情同意，经常签署的为17.1%，很少签署的占10.6%，有时签署的占14.6%，但也有21.1%的医生从不签署知情同意。获得知情同意的时间，54.8%的在5分钟内完成，超过20分钟的仅为1.5%。杨中华教授认为，IVT前签署知情同意是十分必要的。
特殊人群溶栓策略
杨中华教授说，一般认为发病3小时以内的80岁以上高龄卒中患者可以进行IVT治疗，但80岁以上3至4.5小时的患者是否应该进行IVT目前还存在争议。美国指南不推荐80岁以上3至4.5小时者IVT，主要是担心增加出血风险。但是真实的临床工作中往往对某些生活质量较好的80岁以上高龄患者，尽管时间窗超过3小时也会给予溶栓治疗。
杨中华教授介绍，2017年10月发表了一项有关高龄患者IVT队列研究，该研究利用SITS-ISTR数据库，旨在了解真实世界中3至4.5小时内80岁以上患者IVT的风险和预后。研究共纳入2003年至2015年14240例80岁以上的AIS患者，并在发病4.5小时内进行了IVT，其中3至4.5小时IVT者3558例。研究人员比较了发病3至4.5小时和3小时以内IVT的预后，预后指标包括3个月 mRS 评分0～2、死亡和症状性颅内出血(SICH)。
研究结果显示，年龄大于80岁未经筛选的患者3小时以后IVT，SICH稍高，但SICH绝对数值增加很小，即80岁以上3小时后溶栓每100例患者只增加1.1个SICH，3个月的功能预后类似。因此，作者认为年龄超过80岁以上如果没有其他溶栓禁忌证，不应该把发病3至4.5小时年龄超过80岁的患者排除在IVT以外。, 百拇医药(潘锋)
准确掌握溶栓时间窗
杨中华教授介绍说，1995年和2008年发表的两项有关IVT时间窗的研究，确定了3小时和4.5小时内静脉溶栓的临床疗效，1995年发表的NINDS研究认为，3小时内进行IVT是安全的，2008年发表的ECASS Ⅲ研究则将IVT时间窗扩展到4.5小时以内，即在发病后3至4.5小时静脉使用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)仍然有效。《中国急性缺血性卒中诊治指南2018》推荐，对缺血性卒中发病3小时内和3至4.5小时的患者，应按照适应证、禁忌证和相对禁忌证严格筛选患者，尽快静脉给予rt-PA溶栓治疗。
IVT时间窗是否还可以继续扩大呢？杨中华教授介绍了2019年5月《新英格兰医学杂志》发表的EXTEND研究结果，EXTEND研究是一项Ⅲ期、多中心、随机安慰剂对照试验，纳入了发病4.5至9小时之间或醒后急性缺血性卒中(AIS)的患者。该研究将IVT时间窗从4.5小时扩大到9小时，并对影像学筛选符合要求的患者进行溶栓治疗。患者进行CT灌注扫描(CTP)或灌注-弥散MRI后，由RAPID软件自动计算错配，筛选出的DWI-FLAIR 错配患者按照1∶1比例给予阿替普酶或安慰剂，主要终点为90天mRS 评分0～1。研究结果显示，影像学筛选出的发病4.5至9小时患者尽管出血风险增加，但IVT增加了预后良好的比例，阿替普酶组和安慰剂组主要终点发生率分别为35.4%和29.5%，该研究提示可将静脉溶栓时间扩展到9小时。
杨中华教授说，14%～27%的卒中不清楚发病时间，醒后卒中及发病时间不详的卒中在临床工作中并不少见，但往往很难判断患者的具体发病时间。比如一个患者昨天晚上10点睡觉，第二天早上6点起床时发现卒中，其发病时间窗可能至少有8个小时，因此是不可能进行IVT治疗的，以往的指南也认为醒后卒中是静脉溶栓的禁忌证。但近年来不断有研究发现，醒后卒中约80%的患者发病是在醒来前1至2小时，而不是在刚刚入睡时发生卒中，因此按照时间推算这些患者仍然在IVT时间窗内，仍然有静脉溶栓治疗的机会。
2018年《新英格兰医学杂志》发表了WAKE-UP试验—MRI指导下发病时间不详卒中的静脉溶栓研究，WAKE-UP试验均进行了MRI DWI检查，DWI-FLAIR 错配是指DWI有显影，FLAIR无显影。该研究是一项多中心、双盲、安慰剂、对照RCT研究，纳入标准符合其他溶栓标准，患者发病时间不详，MRI DWI(+)联合FLAIR(-)，主要终点为90天mRS 0～1。研究发现，如果存在DWI-FLAIR错配，绝大部分患者发病时间都在4.5小时之内，推测给这类患者静脉溶栓可能是获益的，尽管可能会增加颅内出血风险，但有助改善总体功能预后。《2019 AHA/ASA缺血性卒中指南》建议，对醒后卒中的患者进行MRI筛查，如果存在DWI-FLAIR 错配可进行静脉溶栓治疗。另外，腔隙性梗死与微小粥样斑和脂透明变性有关，血栓在腔隙性梗死病理生理机制中的作用尚不明确，因此有学者质疑其能否从溶解血凝块的药物中获益，WAKE-UP试验二次分析结果显示，腔隙性梗死静脉溶栓有获益的趋势。
杨中华教授特别介绍说，目前国内外指南都推薦在IVT前医生要与患者签署知情同意。2018年5月Stroke发表了《美国静脉溶栓知情同意书调查》，知情同意的内容包括颅内出血风险、获益具有时间依赖性、血管性水肿等副作用、医疗费用支出等。该调查认为，AIS tPA静脉溶栓具有时间依赖性，AHA和ANN都推荐tPA静脉溶栓前应该获得知情同意，《美国静脉溶栓知情同意书调查》旨在评价美国全国范围内静脉溶栓知情同意情况，研究者共收回268份调查问卷。调查显示，在3小时时间窗内36.7%的医生都要与患者签署知情同意，经常签署的为17.1%，很少签署的占10.6%，有时签署的占14.6%，但也有21.1%的医生从不签署知情同意。获得知情同意的时间，54.8%的在5分钟内完成，超过20分钟的仅为1.5%。杨中华教授认为，IVT前签署知情同意是十分必要的。
特殊人群溶栓策略
杨中华教授说，一般认为发病3小时以内的80岁以上高龄卒中患者可以进行IVT治疗，但80岁以上3至4.5小时的患者是否应该进行IVT目前还存在争议。美国指南不推荐80岁以上3至4.5小时者IVT，主要是担心增加出血风险。但是真实的临床工作中往往对某些生活质量较好的80岁以上高龄患者，尽管时间窗超过3小时也会给予溶栓治疗。
杨中华教授介绍，2017年10月发表了一项有关高龄患者IVT队列研究，该研究利用SITS-ISTR数据库，旨在了解真实世界中3至4.5小时内80岁以上患者IVT的风险和预后。研究共纳入2003年至2015年14240例80岁以上的AIS患者，并在发病4.5小时内进行了IVT，其中3至4.5小时IVT者3558例。研究人员比较了发病3至4.5小时和3小时以内IVT的预后，预后指标包括3个月 mRS 评分0～2、死亡和症状性颅内出血(SICH)。
研究结果显示，年龄大于80岁未经筛选的患者3小时以后IVT，SICH稍高，但SICH绝对数值增加很小，即80岁以上3小时后溶栓每100例患者只增加1.1个SICH，3个月的功能预后类似。因此，作者认为年龄超过80岁以上如果没有其他溶栓禁忌证，不应该把发病3至4.5小时年龄超过80岁的患者排除在IVT以外。, 百拇医药(潘锋)