张贺博 刘晓亮 赵彦艳

    中国医科大学附属盛京医院临床遗传科，辽宁沈阳 110001

    癫痫是最常见的神经系统疾病之一，全世界约有7000 万人患有癫痫，其反复发作的特征对患者和家庭造成了沉重的负担[1]。虽然人们在癫痫发病机制方面做了大量的研究工作，但由于病因复杂，迄今为止癫痫发病机制仍未完全阐明。泛素蛋白酶体途径(ubiquitin proteasome pathway，UPP)作为生物体内内源性蛋白降解重要途径之一，其功能失调与癫痫等神经系统疾病密切相关。本文就UPP 在癫痫发生发展中的作用展开综述。

    1 UPP 的组成

    UPP 由泛素、泛素活化酶E1、泛素结合酶E2、泛素连接酶E3、26S 蛋白酶体以及去泛素化酶(DUBs)组成。泛素是含有76 个氨基酸残基的小分子蛋白质，因其广泛分布于各种真核细胞及组织中而得名。E1是一种广泛表达的多肽，其结构和功能非常保守。E2结构域中央是决定E2 活性的半胱氨酸残基，这些半胱氨酸残基可以识别不同的E3 结构域。在人类基因组E3 大约有600 多种，其在特异性识别底物中最为重要。现已发现鉴定的E3 可分为4 种类型[2]：含有HECT 结构域的E3、 含有RING 结构域的E3、 含有U-box 结构域的E3 和含有PHD 类E3。26S 蛋白酶体是UPP 中降解蛋白质的核心构成，由1 个20S 核心蛋白酶和2 个19S 调节颗粒组成。19S 调节颗粒识别泛素化的靶蛋白使其去泛素化，并将去泛素的靶蛋白转运到20S 核心蛋白酶腔内蛋白水解位点，最终在这些位点上目标蛋白被降解和回收[3]。DUB 是一种从底物蛋白中去除泛素或泛素样分子并分解多泛素链的蛋白酶，在不同的细胞环境中调节UPP 介导的蛋白质降解[4]。

    2 泛素化修饰过程

    泛素化修饰是由E1、E2 和E3 三种酶协同作用介导泛素分子在底物蛋白上形成泛素链[5] ......