鼠肉瘤病毒癌基因突变非小细胞肺癌靶向治疗研究进展
临床试验,抑制剂,1针对KRAS突变NSCLC靶向治疗,1抑制KRAS膜定位,2直接抑制KRAS,3抑制KRAS下游信号,1RAF抑制剂,2MEK抑制剂,3PI3K通路抑制,4mTOR抑制剂,4抑制KRAS突变
戴南利 向明钧 杜 维 肖泽民▲1.吉首大学医学院,湖南吉首 416000;2.湖南省常德市第一人民医院肿瘤科,湖南常德 415000;3.湖南省常德市第一人民医院病理科,湖南常德 415000
肺癌是全球发病率及死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占到80%~85%,主要包括腺癌和鳞癌,超过50%的肺癌患者在确诊时已为晚期,失去了根治性手术的机会[1-2]。由于治疗手段有限,晚期NSCLC 的预后很差,但靶向及免疫治疗的发展改变了这一现状,提高了晚期NSCLC 生存率[3]。鼠肉瘤病毒癌基因(KRAS)突变为NSCLC 中最常见的基因突变之一,其多发于白种人[4]。
KRAS 基因编码细胞内鸟嘌呤核苷酸结合蛋白,起着鸟苷二磷酸(GDP)/鸟苷三磷酸(GTP)二元开关的作用,与GTP 结合激活KRAS,与GDP 结合使其失活,鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)和鸟嘌呤三磷酸酶活化蛋白(GAPs)调节GTP 和GDP 之间的转换[3]。KRAS-GTP 可激活多个信号级联,其中包括经典的RAS-RAF-MEK-ERK 通路和PI3K-AKT-mTOR 通路,调节肿瘤细胞的生长、增殖、分化和凋亡[5]。
Santos 等[6]首次确定了KRAS 基因和肺癌之间的关系。15%~25%的NSCLC 患者存在KRAS 基因突变,其中97%的KRAS 突变发生在外显子2 和3,最常见的是G12C 点突变[7]。KRAS 突变在肺腺癌和吸烟者中更常见[8]。而且KRAS 突变型NSCLC 患者与KRAS 野生型NSCLC 患者相比,无进展生存期明显缩短[9]。虽然KRAS 基因在NSCLC 中突变频率高,针对KRAS突变肺癌的研究不断,但是一直没有有效的靶向药物面世。
在这篇综述中 ......
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