孟广鹏 李四军 马浩宇 徐 苗 刘 爽 高 剑 付晓平 张 兰

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    生长激素促分泌素(growth hormone secretagogue，GHS)是目前已经开发出来可以促进生长激素(growth hormone，GH)释放的化合物的总称。GHS 包括促生长激素分泌激素受体(growth hormone secretagogue receptor，GHSR)的激动剂，以及生长激素释放激素(growth hormone releasing hormone，GHRH)受体的激动剂。目前，研究人员已经开发了几种GHS，目的是治疗或诊断生长发育迟缓、胃肠功能障碍和身体成分指征改变，同时也开展了广泛的研究以识别鉴定GHSR和GHRH 的结构。近年来，研究人员在GHS 领域的研究已取得了一些成果，其中一些高活性的分子已进入了临床试验[1-2]。本文综述了GHS 的研究历史和药理研究进展，并在文中详细讨论公开披露的全球统一的临床试验进展。

    1 背景资料

    胃饥饿素(ghrelin)是一种含有28 个氨基酸残基的多肽，主要在胃中合成。1999年，日本科学家Kojima 首先利用免疫组学的方法从大鼠胃内分离纯化得到了ghrelin，它是目前为止发现的唯一的GHSR 的天然配体[1]。序列N 端第3 位丝氨酸辛酰基化的ghrelin是GHSR 内源性配体的主要活性形式。ghrelin 的受体GHSR 为G 蛋白偶联受体，其具有两种亚型：1α 型和1β 型。目前研究认为ghrelin 主要与GHSR-1α 型受体结合后，激活与之连接的Gq 蛋白，进一步激活磷脂酶C 信号传导途径，导致磷脂酸肌醇和蛋白激酶C 的激活，从而介导大多数生物学活性。ghrelin 通过与GHSR-1α 结合，发挥多种生理和药理学作用，主要具有调节GH 分泌、促进摄食、调节能量代谢、抑制癌细胞、改善心血管功能、抑制细胞凋亡等[1-2]。

    然而，在ghrelin 发现之前，Bowers 等[2]以蛋氨酸-亮氨酸脑啡肽结构为基础，设计并合成了一类包含5～7 个氨基酸残基的短肽，因其具有刺激GH 释放的功能，故被命名为生长激素释放肽(growth hormone releasing peptide，GHRP)。首先，研究人员合成了在体内外都具有较强专一性和促进GH 释放活性的GHRP，称为GHRP-6，但其与靶点结合强度较弱，后又陆续优化并合成得到了GHRP-2、GHRP-1、Hexarelin 及非肽类生长激素促分泌素等[2-3] ......