胡明沛 王丹丹 徐明波 杨仲璠 曹荣月

    1.中国药科大学生命科学与技术学院，江苏南京 210009；2.北京双鹭药业股份有限公司北京市重组蛋白及其长效制剂工程技术研究中心，北京 100143

    促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)是一种糖蛋白激素，受缺氧诱导，其主要作用是抑制骨髓中红系祖细胞的凋亡并促进其增殖、分化和成熟，临床上多用于治疗肾性贫血及肿瘤、早产等相关性贫血。近些年来，已在多种组织系统中观察到EPO 具有抑制细胞凋亡、减轻炎症反应、抵抗氧化应激及促进血管生成等保护作用，特别是神经系统[1]。然而EPO 用作神经保护剂时给药剂量较高，容易激发其造血活性，增加了高血压及血栓形成等风险[2]。规避该副作用的主要方法是使用非促红EPO 衍生物[3]，不同形式的EPO 衍生物作用机制有所不同，但均显示出抗氧化、抗凋亡与抗炎特性，已有越来越多的研究在动物及临床试验中证实了EPO 及其衍生物在治疗神经退行性疾病中的重要作用。

    1 EPO 与EPOR

    人EPO 基因定位于7 号染色体长臂中段，由5个外显子和4 个内含子组成。体内存在的活性EPO 分子含有165 个氨基酸，相对分子量为30.4 kD。EPO 通过两对二硫键形成4 个稳定的α 螺旋结构(A-D)，其中A、C、D 是疏水性螺旋，参与结合促红细胞生成素受体(erythropoietin receptor，EPOR)。已在多种非红系组织中检测到EPO 和EPOR，提示EPO 具有非造血作用[4]。

    EPOR 相对分子量为66 kDa，属于Ⅰ型细胞因子受体超家族，主要包括三个部分：一个胞外结构域，其包含两对提供配体结合位点的半胱氨酸残基和一段保守基序(WSXWS)；一个跨膜结构域和一个缺乏催化活性的胞内结构域。在造血系统中，EPO 与其经典受体的同型二聚体(EPOR)2结合并激活胞浆中的Janus 激酶2(Janus kinase 2，JAK2)，活化的JAK2 使EPOR 胞浆结构域中的8 个酪氨酸残基磷酸化，随后激活几种次级信号分子：信号转录激活因子5(signal transducer and activator of transcription 5，STAT5)、磷脂酰肌醇3 激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)，从而促进红系祖细胞增殖、分化为成熟的红细胞，发挥其主要的造血功能[5] ......