谭 浩 徐文杰 何忻宜 郑雷蕾

    1.口腔疾病与生物医学重庆市重点实验室 重庆市高校市级口腔生物医学工程重点实验室，重庆 401147；2.重庆医科大学附属口腔医院，重庆 401147

    在胚胎发育时期，颅颌面骨骼主要由神经嵴细胞和中胚层细胞发育而来。在局部生长因子及组织发生因子的调节下，间充质细胞逐渐分化为软骨细胞、成骨细胞等，并通过基质合成及矿物质沉积等方式使骨骼逐渐发育成形。在成骨和破骨两种骨代谢活动的协同及偶联调控下，发育成形后的颅颌面骨组织将继续改建，以完成骨量的增长并维持骨形态结构的稳定平衡。研究表明，颅颌面骨骼的发育过程和代谢过程都受到各类分子信号通路的转导调控。近年来，Notch 信号通路逐渐被证明也参与调控颅颌面骨的生长发育。

    Notch 信号通路是一种进化上高度保守的通路，在细胞、组织、器官的分化和发育过程中起着关键调控作用。自1917年Morgan 等在翅膀边缘缺刻的果蝇中发现Notch 基因以来，已有大量的研究阐明了Notch 信号在骨发育和骨代谢疾病中的重要作用。例如，在颅颌面骨骼中，异常的Notch 信号会导致颞下颌骨关节炎、颅骨缺损、牙槽骨病理性吸收等，靶向调控Notch 信号对于控制这些疾病的发生发展具有重要意义。因此，本文将重点讨论Notch 信号在颅颌面骨骼发育及骨代谢中的作用，并分析其中的分子机制，旨在为相关疾病的防治提供新的思路。

    1 Notch 信号概述

    哺乳动物的Notch 信号通路包括四种单通道跨膜受体(Notch1、Notch2、Notch3、Notch4)、五种跨膜配体(Dll1、Dll3、Dll4、Jagged1 和Jagged2)和转录调控因子(CSL-DNA 结合蛋白)。Notch 受体的结构包括胞外区(Notch extracellular domain，NECD)、跨膜区(transmembrane，TM)和胞内区(Notch intra cellular domain，NICD)三个部分，其中NECD 主要负责结合配体，启动信号传导后被配体细胞所吞噬，而NICD 经γ-分泌酶的S3 裂解从细胞膜上分离出来并转运入核后负责控制下游靶基因的转录。重组信号结合蛋白-Jκ(recombination signal binding protein-Jκ，RBP-Jκ)是Notch 信号通路中的关键转录调节因子，通过与入核的NICD 及Maml 形成转录调控复合物，调控和激活靶基因的转录。Notch 通路的下游靶基因包括Hes 和Hey 家族蛋白 ......