获得性再生障碍性贫血的免疫发病机制(2)
 |
| 第1页 |
参见附件。
综合以上发现，人们提出异常细胞免疫反应是获得性再障发病机制中的主要环节。目前普遍接受的细胞免疫模式为，正常情况下，抗原提呈细胞将抗原提呈给T淋巴细胞，诱导T淋巴细胞活化，活化的T细胞释放大量IL-2，进一步诱导T细胞的克隆增殖。从信号传导方面看[7]，一方面结合有抗原肽的TCR活化PKC，从而激活T-bet，T-bet作为转录因子结合到IFN-γ启动子区，诱导IFN-γ基因表达；另一方面APC与T细胞相互作用后募集SAP，SAP与Fyn结合后调节SLAM的活性，从而抑制IFN-γ基因的过度表达。但在再障患者体内，T-bet基因持续表达，而SAP基因处于低水平表达，从而导致IFN-γ及TNF-α的表达上调。过度表达的IFN-γ及TNF-α可以上调造血干细胞表面IFN受体、TNF受体以及Fas受体的表达[11]。当异常表达的IFN-γ、TNF-α以及FasL与造血干细胞表面相应的受体结合后，则可通过阻断细胞周期；诱导一氧化氮合成酶(NOS)活化，产生具有细胞毒性的NO；增加RNA酶L的表达，减少细胞生存必需蛋白的合成。上述作用的结果最终导致造血干细胞的大量凋亡，骨髓造血功能的全面衰竭。因此很好的解释了T细胞免疫抑制治疗(ATG/ALG+CSA等)之所以能在获得性再障治疗中取得良好的疗效的原因[7]。
此外，有关自身抗原的研究也在深入进行中。有关T细胞表面TCR-VβCDR3区域的研究表明，正常对照组CDR3呈正态分布，而再障患者CDR3分布曲线出现数个单克隆或寡克隆峰，去除优势克隆的患者T细胞仅对异基因造血干细胞有杀伤作用，而未经处理的患者T细胞对自身细胞也有杀伤作用，提示特异性抗原存在的可能。Hirano等[12]的研究表明，Kinectin蛋白可以与近40%的再障患者体内的抗体相结合。体外研究表明，Kinectin蛋白可以诱导产生具有抑制人类造血细胞克隆形成能力的细胞毒性T细胞，但时至今日，尚无人体内存在抗Kinectin的T淋巴细胞的依据 ......
您现在查看是摘要介绍页，详见PDF附件。