微血管周细胞在缺血性脑损伤中的作用(1)
【摘要】 近年来，周细胞在脑组织中的存在和作用越来越受到关注。作为微血管的构成成分之一，大脑周细胞参与调节多种功能，如微循环的灌流量和通透性、血脑屏障的完整性、脑损伤后血管生成和重建等。最近的研究也表明，它们在某种程度上类似于间充质干细胞。正因为大脑周细胞积极参与并调节这些功能，因此在脑缺血急性期及后期，这些细胞可能起着重要的作用。
【关键词】 周细胞； 脑缺血； 血管生成； 神经再生； 血脑屏障
Roles of Brain Pericytes in Cerebral Ischemic Injury/CHEN Ji-xing， QIAN Jia-qiang.//Medical Innovation of China，2012，9(9):152-156
【Abstract】 The existence and effect of pericytes have been paid more attention in recent years. As one of the components of microvessels， brain pericytes regulate a variety of functions， such as the perfusion and permeability of microcirculation， the integrity of the blood-brain barrier and the angiogenesis after cerebral injury. Recent studies have also shown that they have stem cell potential. Since， brain pericytes actively control these functions， these cells probably play an important role not only during brain ischemia， but also in the post-stroke period.
, http://www.100md.com
【Key words】 Pericytes; Cerebral ischemic injury; Angiogenesis; Neurogenesis; Blood brain barrier
First-author's address: The Second Clinical Medical College of Fujian Medical University， Quanzhou 362000， China
doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2012.09.096
周细胞包绕着内皮细胞并与内皮细胞共同构成微血管的基本结构，其分布广泛，几乎所有的组织、器官的血管壁均有周细胞覆盖。长久以来，这类细胞一直被认为是微血管的支持结构，类似于动静脉的平滑肌细胞。然而，现代免疫细胞化学和生物化学研究揭示了周细胞在体内可调节多种重要的生物学功能[1]。由于周细胞在脑组织中的分布密度最高[2]，因而提示这些细胞在脑组织中也必然起着不可忽视的作用。
, 百拇医药
作为神经血管单元的重要组成部分，已有大量的研究发现，周细胞对维持毛细血管及血脑屏障的稳定和成熟起着重要的作用[2-4]。近几年的研究进一步发现，体外培养的中枢神经系统周细胞在某些细胞外有害刺激(如酸中毒、高糖、活性氧自由基等)的作用下异常活跃，并表现出数量、结构和功能的改变[5-7]。研究还发现，这些细胞同时具有多向分化潜能[8-9]。因此，当脑梗死发生后，外周血或局部微环境中的周细胞大量募集继而迁移至缺血坏死组织周围，这极有可能与其参与梗死后脑组织的修复及血管重建有关[4，10]。然而也有许多学者发现，在梗死的急性期，这些细胞结构和功能的改变是加重局部脑缺血损伤的重要因素[11]。本文就目前中枢神经系统周细胞在脑缺血期及缺血后期的作用作一综述。
1 周细胞与脑缺血后微循环障碍
在大脑中，周细胞表达大量的α-actin收缩蛋白使其具有与平滑肌细胞相类似的收缩功能，这在缺乏平滑肌细胞的脑微动脉及毛细血管中尤为重要。正常生理情况下，周细胞通过动态的收缩和松弛作用精确调控微血流的变化并以此应对复杂的神经活动[12]。然而在病理情况下，周细胞对细胞外刺激信号非常敏感，这些刺激信号如低氧、酸中毒、氧自由基等均可导致周细胞功能紊乱而发生过度收缩，这种过度收缩引起红细胞通过障碍继而导致微循环障碍。在人脑周细胞体外培养中，已证实活性氧自由基持续性刺激引起细胞内钙离子超载是引起周细胞过度收缩的重要原因[5，7]。在脑缺血大鼠模型中，缺血后的氧化物-亚硝基胁迫作用可引起周细胞持续收缩并导致微循环血流障碍[11]。Dalkara等[13]对局灶性脑缺血大鼠模型研究发现，周细胞的收缩发生在脑中动脉闭塞期间，而且这种现象持续存在，甚至当闭塞动脉恢复血流后这种收缩效应仍然存在。由此可见，脑缺血后活性氧自由基引起的周细胞过度而持续收缩可能是导致局部微循环障碍，这也可能是脑缺血后再灌注损伤发生的重要病理机制。
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2 周细胞与脑缺血后血管新生
血管新生(angiogenesis)是指新生毛细血管自成体血管出芽形成的复杂过程，包括内皮细胞的活化、迁移和增生，管状结构和基底膜的重建，内皮细胞对周细胞的募集，从而形成有周细胞包绕的稳定的血管。较大血管的形成还需要合适的信号以完成血管平滑肌细胞的募集。其中周细胞在调节血管形成、稳定和功能中均起着关键的作用。
2.1 周细胞参与缺血后血管新生及成熟 研究证实，在人类或啮齿类动物缺血脑组织中，血管生成相关基因及血管原性生长因子明显增加[14]。应用基因研究及组织化学方法，研究者发现，在大鼠或小鼠短暂或持续性脑缺血模型中，调节血管新生的某些因子及受体如血管内皮生长因子及其受体(VEGF/VEGFR)，血管生成素及其受体(Angiopoietin/Tie)，血小板衍生的生长因子及其受体(BPDGF-β/PDGFR-β)，转化生长因子(TGF-β)以及纤维母细胞生长因子(FGF)等表达明显改变[15-16]。由于这些血管原性因子与周细胞的功能关系密切，也就意味着周细胞极有可能通过调节新生血管的形成和成熟而参与脑缺血后血管的新生和重建[4，17-18]。
, 百拇医药
当脑缺血发生后，缺血灶边缘血管内皮细胞活化，活化后的内皮细胞可降解细胞外基质并迁移至梗死周围组织，这些细胞继而扩增并自成体血管以出芽的方式形成不成熟的管腔(或称为未成熟毛细血管)[16，19]。随后，活化的内皮细胞及局部缺氧产生的自由基等可诱导周细胞募集并迅速迁移至缺血周围脑组织[4]。周细胞募集后迁移至血管周围，并覆盖新形成的管腔，以促进毛细血管的成熟和稳定。在此过程中，许多血管生成相关基因及血管原性生长因子参与其中。PDGF-β/PDGFR-β通路在周细胞的募集中起着关键作用，Renner等[20]研究小鼠脑中动脉缺血损伤模型发现，PDGF-β及其受体PDGFR-β表达均明显升高，其中新生的内皮细胞分泌PDGF-β，而周细胞表达PDGFR-β，两者结合促进周细胞的增殖和迁移。Angiopoietin-1/Tie是另一组重要的生长因子，AP-1由成熟血管中的周细胞产生，AP-1与内皮细胞上的受体Tie2结合，促进受体的自身磷酸化(活化)，表达活化Tie2的内皮细胞吸引平滑肌细胞、周细胞等血管周围细胞包围、支持内皮细胞形成完整的血管壁，促进血管重塑、成熟、维持血管的完整性和调节血管功能[17]。
, http://www.100md.com(陈继兴 钱加强)
【关键词】 周细胞； 脑缺血； 血管生成； 神经再生； 血脑屏障
Roles of Brain Pericytes in Cerebral Ischemic Injury/CHEN Ji-xing， QIAN Jia-qiang.//Medical Innovation of China，2012，9(9):152-156
【Abstract】 The existence and effect of pericytes have been paid more attention in recent years. As one of the components of microvessels， brain pericytes regulate a variety of functions， such as the perfusion and permeability of microcirculation， the integrity of the blood-brain barrier and the angiogenesis after cerebral injury. Recent studies have also shown that they have stem cell potential. Since， brain pericytes actively control these functions， these cells probably play an important role not only during brain ischemia， but also in the post-stroke period.
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【Key words】 Pericytes; Cerebral ischemic injury; Angiogenesis; Neurogenesis; Blood brain barrier
First-author's address: The Second Clinical Medical College of Fujian Medical University， Quanzhou 362000， China
doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2012.09.096
周细胞包绕着内皮细胞并与内皮细胞共同构成微血管的基本结构，其分布广泛，几乎所有的组织、器官的血管壁均有周细胞覆盖。长久以来，这类细胞一直被认为是微血管的支持结构，类似于动静脉的平滑肌细胞。然而，现代免疫细胞化学和生物化学研究揭示了周细胞在体内可调节多种重要的生物学功能[1]。由于周细胞在脑组织中的分布密度最高[2]，因而提示这些细胞在脑组织中也必然起着不可忽视的作用。
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作为神经血管单元的重要组成部分，已有大量的研究发现，周细胞对维持毛细血管及血脑屏障的稳定和成熟起着重要的作用[2-4]。近几年的研究进一步发现，体外培养的中枢神经系统周细胞在某些细胞外有害刺激(如酸中毒、高糖、活性氧自由基等)的作用下异常活跃，并表现出数量、结构和功能的改变[5-7]。研究还发现，这些细胞同时具有多向分化潜能[8-9]。因此，当脑梗死发生后，外周血或局部微环境中的周细胞大量募集继而迁移至缺血坏死组织周围，这极有可能与其参与梗死后脑组织的修复及血管重建有关[4，10]。然而也有许多学者发现，在梗死的急性期，这些细胞结构和功能的改变是加重局部脑缺血损伤的重要因素[11]。本文就目前中枢神经系统周细胞在脑缺血期及缺血后期的作用作一综述。
1 周细胞与脑缺血后微循环障碍
在大脑中，周细胞表达大量的α-actin收缩蛋白使其具有与平滑肌细胞相类似的收缩功能，这在缺乏平滑肌细胞的脑微动脉及毛细血管中尤为重要。正常生理情况下，周细胞通过动态的收缩和松弛作用精确调控微血流的变化并以此应对复杂的神经活动[12]。然而在病理情况下，周细胞对细胞外刺激信号非常敏感，这些刺激信号如低氧、酸中毒、氧自由基等均可导致周细胞功能紊乱而发生过度收缩，这种过度收缩引起红细胞通过障碍继而导致微循环障碍。在人脑周细胞体外培养中，已证实活性氧自由基持续性刺激引起细胞内钙离子超载是引起周细胞过度收缩的重要原因[5，7]。在脑缺血大鼠模型中，缺血后的氧化物-亚硝基胁迫作用可引起周细胞持续收缩并导致微循环血流障碍[11]。Dalkara等[13]对局灶性脑缺血大鼠模型研究发现，周细胞的收缩发生在脑中动脉闭塞期间，而且这种现象持续存在，甚至当闭塞动脉恢复血流后这种收缩效应仍然存在。由此可见，脑缺血后活性氧自由基引起的周细胞过度而持续收缩可能是导致局部微循环障碍，这也可能是脑缺血后再灌注损伤发生的重要病理机制。
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2 周细胞与脑缺血后血管新生
血管新生(angiogenesis)是指新生毛细血管自成体血管出芽形成的复杂过程，包括内皮细胞的活化、迁移和增生，管状结构和基底膜的重建，内皮细胞对周细胞的募集，从而形成有周细胞包绕的稳定的血管。较大血管的形成还需要合适的信号以完成血管平滑肌细胞的募集。其中周细胞在调节血管形成、稳定和功能中均起着关键的作用。
2.1 周细胞参与缺血后血管新生及成熟 研究证实，在人类或啮齿类动物缺血脑组织中，血管生成相关基因及血管原性生长因子明显增加[14]。应用基因研究及组织化学方法，研究者发现，在大鼠或小鼠短暂或持续性脑缺血模型中，调节血管新生的某些因子及受体如血管内皮生长因子及其受体(VEGF/VEGFR)，血管生成素及其受体(Angiopoietin/Tie)，血小板衍生的生长因子及其受体(BPDGF-β/PDGFR-β)，转化生长因子(TGF-β)以及纤维母细胞生长因子(FGF)等表达明显改变[15-16]。由于这些血管原性因子与周细胞的功能关系密切，也就意味着周细胞极有可能通过调节新生血管的形成和成熟而参与脑缺血后血管的新生和重建[4，17-18]。
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当脑缺血发生后，缺血灶边缘血管内皮细胞活化，活化后的内皮细胞可降解细胞外基质并迁移至梗死周围组织，这些细胞继而扩增并自成体血管以出芽的方式形成不成熟的管腔(或称为未成熟毛细血管)[16，19]。随后，活化的内皮细胞及局部缺氧产生的自由基等可诱导周细胞募集并迅速迁移至缺血周围脑组织[4]。周细胞募集后迁移至血管周围，并覆盖新形成的管腔，以促进毛细血管的成熟和稳定。在此过程中，许多血管生成相关基因及血管原性生长因子参与其中。PDGF-β/PDGFR-β通路在周细胞的募集中起着关键作用，Renner等[20]研究小鼠脑中动脉缺血损伤模型发现，PDGF-β及其受体PDGFR-β表达均明显升高，其中新生的内皮细胞分泌PDGF-β，而周细胞表达PDGFR-β，两者结合促进周细胞的增殖和迁移。Angiopoietin-1/Tie是另一组重要的生长因子，AP-1由成熟血管中的周细胞产生，AP-1与内皮细胞上的受体Tie2结合，促进受体的自身磷酸化(活化)，表达活化Tie2的内皮细胞吸引平滑肌细胞、周细胞等血管周围细胞包围、支持内皮细胞形成完整的血管壁，促进血管重塑、成熟、维持血管的完整性和调节血管功能[17]。
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