阿托伐他汀对急性冠脉综合征患者血清CD40L和MMP-9水平的影响(2)
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参见附件。
1.2方法将ACS患者67例随机分为他汀治疗组35例和非他汀治疗组32例。所有患者均给予硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑制剂、β-受体阻滞剂、阿司匹林及低分子肝素等常规治疗。他汀治疗组在常规治疗基础上予阿托伐他汀(商品名：立普妥，规格：每粒10 mg，批号：J20070060，辉瑞制药有限公司生产)20 mg/d，睡前口服，非他汀治疗组只给予常规治疗。
1.3检测指标及方法分别于发病24 h内和治疗7 d后测定急性冠脉综合征患者治疗前后血液总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、CD40L和MMP-9水平变化。健康对照组采集一次空腹静脉血10 ml，检测上述指标。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定可溶性CD40L，采用夹心酶联免疫吸附测定法测定血浆MMP-9。
1.4统计学处理所有数据采用SPSS 13.0统计软件包进行处理。计量资料以(x±s)表示，采用t检验，变量相关性统计采用双变量相关分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组治疗前CD40L和MMP-9水平急性冠脉综合征患者治疗前血清CD40L和MMP-9水平分别为(3.86±1.35)ng/ml和(398.54±110.58)ng/ml，均明显高于健康对照组，见表1。
表1两组治疗前CD40L和MMP-9水平ng/ml
组别CD40LMMP-9
ACS组(n=67)3.86±1.35* 398.54±110.58*
对照组(n=35)1.31±0.68114.52±59.69
*与对照组比较，P<0.01
2.2他汀治疗组治疗前后血脂水平的变化治疗后血脂水平较前明显降低(P<0.05)，见表2。
表2他汀治疗组治疗前后血脂水平的变化(x±s)mmol/L
TGTCLDL-C
治疗前1.69±0.594.72± 0.892.68±0.91
治疗后 1.32±0.61*4.02±0.87* 2.43±0.85*
*与治疗前比较，P<0.05
2.3ACS患者治疗前后CD40L和MMP-9水平的变化他汀治疗组和非他汀治疗组治疗前CD40L和MMP-9水平差异无统计学意义(P>0.05)。他汀治疗组治疗后CD40L和MMP-9水平均较治疗前降低(P<0.05)，且下降幅度明显高于非他汀治疗组，差异亦有统计学意义(P<0.05)，见表3。
表3ACS患者治疗前后CD40L和MMP-9水平变化(x±s)ng/ml
组别CD40L
MMP-9
治疗前治疗后治疗前治疗后
他汀
治疗组3.78±1.291.48±1.02*402.47±108.72149.42±79.63*
非他汀
治疗组3.94±1.313.02±1.21*△389.57±112.68301.34±97.62*△
*与治疗前比较，P<0.05；△与他汀治疗组比较，P<0.05
2.4对ACS患者血浆CD40L和MMP-9之间的相关性分析表明，两者存在明显的正相关(r=0.52，P<0.01)。
3讨论
冠状动脉粥样硬化斑块不稳定导致斑块破裂和血栓形成，表现为急性心肌梗死，炎症与免疫在动脉粥样硬化发生发展中起重要作用。他汀类药物抑制自由基产生、抗氧化、抗炎和调节免疫、稳定斑块、改善心室重构等作用也越来越受到人们的普遍关注。
CD40L属于TNF家族细胞因子，主要表达于成熟的活化CD4+T细胞，也表达于B细胞、单核/巨噬细胞及血小板[3]。因此健康人中均有表达，笔者研究表明，CD40L在健康人中水平为(1.31±0.68)ng/ml，与上述结论一致。存在动脉粥样硬化的细胞，可通过CD40、CD40L这一对配体与受体的相互作用，导致自身活化、表达和分泌一些有利于免疫反应、炎症反应的物质，从而促使斑块破裂，引起急性冠脉综合征的发生。在冠脉斑块破裂之前已有CD40L的高表达，并可在患者血清中检测到高水平可溶性CD40L，在动物实验中，应用CD40L的特异性抗体可明显减轻斑块的形成，稳定粥样斑块。因此CD40和CD40L在粥样斑块形成中可能是个始动机制，在ACS的发生和斑块不稳定过程中起着重要作用。本研究表明，急性冠脉综合征患者治疗前血清CD40L水平较健康对照组明显增高(P<0.01)。
基质金属蛋白酶(maris metalloproteinases，MMPs)是一组蛋白水解酶，能特异性与细胞外基质的某种成分相结合，降解血管壁的基底膜。MMPs在将稳定斑块变为不稳定斑块的过程中起着十分重要的作用。MMPs的酶原激活，可以高效降解基底膜的主要成分-Ⅳ型胶原[4]。MMP-9又称明胶酶B，主要由中性粒细胞和巨噬细胞合成与分泌，是血管壁细胞表达和分泌的最主要MMPs。Blankenberg等[5]发现，ACS患者冠脉病变内入侵的巨噬细胞是稳定型心绞痛患者的4倍以上。病理研究显示，人冠状动脉粥样硬化斑块中含有较多MMP-9酶原和激活的MMP-9。MMP-9可能是冠心病的独立危险因素之一。本研究表明，急性冠脉综合征患者治疗前血清MMP-9水平较健康对照组明显增高(P<0.01)。炎症在动脉粥样硬化斑块的发生发展中一直扮演重要角色，已知斑块的肩部及脂质核心有大量巨噬细胞、淋巴细胞等炎细胞分布。Saren等[6]曾报道，CD40、IL-β、TNT-α等炎症因子强有力刺激巨噬细胞及平滑肌细胞分泌MMPs，活化后降解ECM导致斑块不稳定。本研究结果显示，ACS患者血浆CD40L和MMP-9之间存在明显的正相关(r=0.52，P<0.01)。因此联合检测包括炎症因子在内的多个血清学指标来监测斑块的稳定性越发显得重要。
阿托伐他汀通过HMG-COA还原酶抑制胆固醇，具有降低血浆中的TC、LDL-C以及TG水平，同时又有升高HDL-C水平的作用。研究表明，ACS患者经治疗后血脂水平较前明显减低(P<0.05)，与上述结果一致。现已明确他汀类药物有多向性效应，可能涉及非调脂作用，如改善大循环及微循环的血管内皮功能、抗炎症反应、抑制血栓形成等。有研究表明，他汀类药物治疗ACS能减少急性冠脉事件的发生。本研究表明，用阿托伐他汀治疗ACS患者，治疗后CD40L和MMP-9水平均较治疗前降低(P<0.05)，他汀治疗组经治疗后CD40L和MMP-9水平下降幅度明显高于非他汀治疗组(P<0.05)，表明阿托伐他汀具有明显降低机体炎症因子功能，进而起到稳定粥样硬化斑块的作用。
总之，ACS患者血清CD40L和MMP-9水平明显增高，早期应用阿托伐他汀除了能够有效降低血脂水平外，还能够更有效地抑制炎症反应，使血清CD40L和MMP-9水平降低。而炎症反应可能与斑块的稳定性相关。因此，早期应用阿托伐他汀能够明显提高ACS患者的治疗效果，值得在临床中推广。
参考文献
[1] Libby P.Inflammationin atherosclerosis[J] ......
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