SIRT1、p53在卵巢浆液性肿瘤中的表达及意义(2)
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参见附件。
2 结果
2.1 三组患者SIRT1的表达见表1。
表1显示，SIRT1在卵巢浆液性囊腺癌组中的表达明显高于卵巢浆液性囊腺瘤组。差异具有统计学意义( 字2=9.346，P=0.009)。SIRT1在卵巢浆液性囊腺瘤、卵巢交界性浆液性囊腺瘤及卵巢浆液性囊腺癌中的表达(见图1-3)。
2.2 三组患者p53的比较见表2。
表2显示，p53在卵巢浆液性囊腺癌中的表达明显高于卵巢交界性浆液性囊腺瘤及卵巢浆液性囊腺瘤组，差异具有统计学意义( 字2=45.605，P<0.001)，且表达强阳性者比例较大(63.4%)。p53在卵巢浆液性囊腺瘤、卵巢交界性浆液性囊腺瘤及卵巢浆液性囊腺癌中的表达(见图4-6)。
2.3 SIRT1在卵巢浆液性囊腺癌不同临床病理特征的表达见表3。
表3显示，SIRT1在卵巢浆液性囊腺癌低分化组的表达高于高分化组，在淋巴结阳性组的表达明显高于淋巴结阴性组(P<0.05)。而在临床分期中的表达无明显差异(P>0.05)。
2.4 SIRT1与p53的相关性分析
表4显示，SIRT1与p53共同表达阳性例数14例，共同阴性例数6例，两者之间无相关性(rs=0.038；P=0.831)
3 讨论
有证据表明，SIRTl可通过使肿瘤抑制因子失活或致癌因子激活，而起到致癌作用。SIRTl还可通过对n-myc稳定性的影响来促进癌变。如在神经母细胞瘤，n-myc基因可诱导SIRTl转录，从而在正反馈回路上加强了n-myc的稳定性[5]。在最近的2011美国癌症研究学协会会议中有大量的SIRTl作为一种癌基因的动物实验数据，SIRTl在PTEN敲除小鼠中转基因，可以引起甲状腺癌和前列腺癌。这是首次清楚地表明，SIRTl在体内致癌作用的证据。
本实验研究结果显示，SIRT1在卵巢浆液性囊腺癌中的表达明显高于卵巢浆液性囊腺瘤组，差异具有统计学意义(P<0.05)。由此可推测SIRT1的表达可能在卵巢浆液性癌的发生和发展中发挥了一定的作用，其可能的机制是SIRT1对一些转录因子的翻译后修饰可影响其转录活性，包括DNA结合力、亚细胞定位及募集共转录因子的能力[6-7]，并间接影响这些转录因子下游产物的表达及相应的生理效应。Jang等[8]研究发现，与良性和交界性的卵巢上皮性肿瘤比较，SIRT1在卵巢恶性肿瘤组织中的表达是增加的(P<0.001)，尤其是在卵巢浆液性囊腺癌中的表达是高水平的(86%)，与本研究结果一致。其中，SIRT1在临床分期Ⅰ、Ⅱ的表达较常见，而在Ⅲ、Ⅳ的表达较少见(P=0.029)。由此可推断，SIRT1的过表达在卵巢浆液性囊腺癌的早期阶段起到了重要作用。本实验未得出此结论，考虑与所选样本例数较少且不均衡有关。
另外，本实验还发现，SIRT1在卵巢浆液性囊腺癌中低分化组的表达高于高分化组，在淋巴结阳性组的表达明显高于淋巴结阴性组，(P<0.05)。提示SIRT1在肿瘤的发生发展中起到了促进作用，与文献报道一致。冯安宁等[9]应用组织芯片技术和免疫组化方法检测176例贲门癌组织和32例正常贲门组织中SIRTl、p53、ki67蛋白的表达情况。得出SIRTI在贲门癌组织中存在过表达，与淋巴结转移、TNM分期、肿瘤增殖状态以及预后相关，可能成为判定贲门癌恶性程度及评估预后的生物学指标。
肿瘤细胞的生长与细胞增殖、凋亡、分化、细胞周期等密切相关。增殖与凋亡是一对矛盾，正常状况下二者维持动态平衡，但当这种平衡失调时肿瘤就可能发生。细胞周期在此平衡的调节中发挥了重要作用，研究表明，SIRTl能通过对野生型p53蛋白第283位赖氨酸残基的去乙酰化来下调p53活性，以减少DNA损伤或应激条件下的细胞凋亡[10]，从而促进肿瘤细胞的生长。近年研究发现，p53突变与SIRTl有一定关系。Jang等[11]用免疫组化方法检测104例弥漫大B细胞淋巴瘤的p53和SIRTl表达情况，发现p53和SIRTl水平存在相关性，且都与生存率及生存期相关。Brooks等[12]研究发现，SIRTl通过下调p53的活性显示出致癌作用，而在p53突变的背景下表现为抑癌作用。由此可推测，突变型p53与SIRTl之间可能存在着一种负反馈联系。本研究结果中，SIRT1与p53共同表达阳性例数14例，共同阴性例数6例，两者之间无显著相关性(rs=0.038；P=0.831)。与文献报道不一致。究其原因，可能是在卵巢癌中，SIRTl与p53间的相互作用并不是其参与肿瘤形成的主要作用。
组蛋白的乙酰化修饰是调节基因表达的重要方式之一，在基因转录调控中起非常重要的作用，并直接影响肿瘤的进程。本文初步探讨了SIRT1在卵巢浆液性囊腺癌发生发展的可能机制，对SIRT1的促瘤作用提供了有力证据，但确切的分子机制还有待进一步的研究和证实。
参考文献
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[3] Jung-Hynes B，Nihal M，Zhong W，et a1.Role of sirtuin histone deaeety-lase SIRTI in prostate cancer:a target for prostate cancer management viaits inhibition[J].J Biol Chem，2009，284(2)：3823-3832.
[4] Hida Y，Kubo Y，Murao K，et a1.Strong expression of a longevity related protein SIRTl in Bowen’s disease[J].Arch Dermatol Re，2007，299(2)：103-106.
[5] Marshall G M，Liu P Y，Gherardi S，et al ......
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