缓控释制剂的研究进展和临床应用中存在的问题(1)
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【摘要】 缓控释制剂是近数十年来制剂研究的一个重要部分。本文对缓控释制剂的研究进展进行综述，并对常用缓控释制剂临床应用中存在的问题进行分析，以促进临床正确合理用药、提高患者的依从性。
【关键词】 缓控释制剂； 研究进展； 临床应用； 合理用药
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.14.102
制剂是药物的临床应用形式。60年代初美国SKF公司技术人员受西式点心上小颗粒的启示，开始了缓释颗粒以及装囊后成为缓释胶囊的研究。经过几十年的发展，缓控释制剂理论更趋完善、系统，缓控释制剂工艺日趋成熟。本文就缓控释制剂的研究进展进行介绍，并对常用缓控释制剂临床应用中存在的问题进行总结分析。
1 缓控释制剂的概念和特点
缓释制剂是指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物。控释制剂是指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物[1]。与其相应的普通制剂相比，这两种制剂给药频率至少减少一半或有所减少，能增加或显著增加患者的依从性[2]，其中控释制剂比缓释制剂的血药浓度更加平稳。缓控释制剂是应临床治疗需要而产生的。临床实践发现，一些慢性病患者在用普通制剂进行治疗时依从性差，而缓控释制剂缓慢释放药物有以下特点：(1)能使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，特别是对于治疗窗窄的药物，可保证其安全性及有效性。(2)使血药浓度在较长时间内维持在有效治疗浓度范围内，对于半衰期短的药物，可降低给药频率，避免夜间给药，使用更方便[3]。(3)最大限度减少毒副作用。
2 缓控释制剂类型及特点
缓控释制剂的制备方法包括化学法和药剂法两大类。
2.1 化学法是指通过化学修饰将药物制成难熔盐、酯类以及酰胺类化合物，达到延长药物作用时间的目的。甾体激素C-21位羟基成酯可以使作用时间明显延长[4]。
2.2 药剂法是制备缓释制剂的主要方法，工艺原理主要是使用阻滞材料使药物溶出速率降低和扩散速度减慢。
2.2.1 骨架片 骨架片是指药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成的片剂。按骨架材料的性质可分为三种：(1)亲水凝胶骨架片，如格列奇特缓释片(达美康)。(2)生物溶蚀性骨架片，如硫酸吗啡控释片(美施康定)。(3)不溶性骨架片，如单硝酸异山梨酯缓释片(依姆多)[5]。
2.2.2 渗透泵型控释片 这种制剂是利用渗透压原理达到控释目的的制剂，一般由片芯和包衣膜两部分构成，按照结构特点可分为单室泵和多室泵两型。单室渗透泵片由片芯、包衣膜和释药小孔组成。多室泵制剂适用于难溶性药物的制备，可制成双层或双室渗透泵片。这种制剂的体内释药不仅均匀恒定，而且不受胃肠道可变因素(如蠕动、pH、胃排空时间等)的影响，是目前应用较为广泛的口服控释制剂。硝苯地平控释片(拜新同)就属于渗透泵型控释片。
2.2.3 膜控型片剂 这类制剂是通过在普通片剂外包以具有良好机械性能和成膜性能的高分子聚合物形成的薄膜而达到缓释的制剂。依据包衣材料性能和包衣工艺，这类制剂可大致分为微孔膜包衣片和肠溶膜控释片两类。前者如单硝酸异山梨酯缓释片[6]；后者如埃索美拉唑肠溶片(耐信)、阿司匹林肠溶片(0. 1 g，拜阿司匹灵)。口服结肠定位给药系统(OCDDS)也属于肠溶膜控释制剂，在胃肠道上段易降解的肽类和蛋白质类药物都可制成OCDDS。
2.2.4 缓控释微丸 缓控释微丸是指将药物与阻滞剂混合制丸或先制成普通丸芯后包缓控释衣膜而制备的小型丸剂[7]，其直径范围为0.5～1.5 mm。任君刚等[8]采用溶剂-熔融法制备了硝苯地平固体分散体，加以乙基纤维素骨架材料、微晶纤维素等赋形剂用挤出滚圆法制备了24 h的硝苯地平骨架缓释微丸。
2.2.5 胃内漂浮缓控释制剂 胃内漂浮滞留制剂是根据流体动力学平衡原理设计制作的一种特殊缓释制剂。口服后能较长时间在胃中呈漂浮状态，而不受胃排空速率的影响，药物以预期的速率从体系中缓慢释放，从而达到缓释的效果[9]。这类制剂特别适用于治疗慢性胃病或主要在胃和十二指肠吸收的药物。
除以上类型外，口服缓控释制剂还有乳剂、微囊剂、膜剂、脂质体、纳米粒子等[10-12]。
3 临床应用
3.1 存在的问题
3.1.1 用药次数错误(服用次数过多或过少) 在缓控释制剂用于临床的初期，虽然药品说明书已标明药品的半衰期，大家对它的认识不太清楚，常出现按普通剂型用法进行处方，一天多次给药，现在这种情况很少了，而服用次数少的现象还是比较多的。在人们的观念中缓控释制剂就意味着一天一次，其实这是一种误解，并不是所有缓控释制剂的有效血药浓度都能持续24 h，特别是对于那些半衰期特短的药物，即使是缓控制剂也需要2~3次/d，如头孢氨苄缓释胶囊(0.25 g/粒)，一次一粒，一次/12 h。
3.1.2 用法错误 缓、控释制剂一般不可以掰开使用。如硝苯地平控释片是通过膜调控的推拉渗透泵原理制成的，必须整粒服用。只有基质控制法(架控制法)的少数品种，如曲马多缓释片采用特殊缓释技术，使其可使用半粒，其目的是方便患者及时调整用药剂量。儿童服用片剂或胶囊都比较困难，父母通常将缓控释药物碾碎溶于水或牛奶等液体中供其服用，这样就会破坏缓控释制剂的结构，达不到缓控释的目的，而且可能剂量突释引起用药过量。在此必须强调的一点是：所有的口服缓、控释制剂，要求患者不能嚼碎，以免破坏剂型失去其缓控释作用。
3.1.3 剂型选择及剂型间的转换 缓控释制剂主要适合慢性病，不适用于急性病或突发病。例如患者因情绪激动诱发心动过速，这时应选择倍他乐克片(25 mg)而不能选用琥珀酸美托洛尔缓释片(倍他乐克缓释片，47.5 mg)，否则会贻误病情，但在症状得到缓解后为了减少服药次数，可以转换成缓释片。同种药物普通片和缓控释制剂相互转换时，要计算好用量及用药次数；此种缓控释制剂与别类的普通制剂或缓控释制剂转换时，要注意这两类药物各自的半衰期。
3.1.4 剂量突释 缓控释药物一般比常规剂量大2~4倍，因此若药物释放控制不合理，很容易造成血药浓度过高，加重药物不良反应甚至可能导致中毒。以下三种情况可导致剂量突释：一是服药方法不正确，比如在咀嚼或碾碎后服用。一名31岁的男子在咀嚼服用一片缓释吗啡后发生了重度中毒[13]；二是制剂工艺不成熟，没有达到规定的释放速率标准，需要完善工艺；三是食物的影响，这种情况最常见但也容易被人忽略。1985年Hendeles等发现高脂餐引起茶碱缓释胶囊“Theo-24”剂量突释而使患者中毒[14]。食物影响琥珀酸美托洛尔缓释片(倍他乐克)的吸收，故应空腹服用。
3.1.5 漏服或不按时服 老年人患有慢性病时医生通常建议服用缓控释制剂，老年人由于其记忆力减退有时可能漏服，那么第二天是否要加剂量(把忘记的补上)呢？当然不能，否则会过量加重不良反应，甚至致毒，切记勿补。另外，每天的服用时间要一致，比如倍他乐克缓释片每日早晨空腹服用，那么就需要以后每天都在早晨服用，提前可能会造成药物累计 ......
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