孕激素在口腔疾病中应用的研究进展(1)
【摘要】 孕激素在女性的生理调节中起着重要的作用，然而目前大多数的研究均集中在全身方面，对口腔方面的研究尚少。本文就孕激素的生物学特性、孕激素在口腔组织中的表达及其与口腔疾病的关系做一综述。
【关键词】 孕激素； 口腔肿瘤； 口腔疾病； 孕激素受体
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.14.109
孕激素是卵巢激素重要的组成部分，其主要作用是调节女性生殖功能，促进成熟卵细胞释放，刺激子宫生长并抑制子宫收缩，促进乳腺小叶腺泡发育，抑制分娩前乳蛋白合成，介导性行为中枢神经系统反应信号。性激素分泌一直是口腔发病因素研究中的一个重要领域[1]。最近一系列临床及实验研究证明，孕激素还参与骨密度调节以及防止骨质丢失，在促进骨形成方面发挥着重要的作用。随着对孕激素的深入研究，发现孕激素在口腔中也发挥着重要的作用。
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1 孕激素的生物学特性
1.1 孕激素的合成 孕激素合成过程：首先胆固醇被胆固醇载体蛋白-2转运至线粒体，然后急性调节蛋白移位至线粒体内膜，最后在细胞色素P450侧链裂解酶的作用下，转化生成孕烯醇酮。孕烯醇酮通过3β-羟甾脱氢酶(3β-hydroxysteroid dehydrogenase，3β-HSD)的作用转化为酮基，然后经过△5-4异构酶的作用最后形成孕酮。孕激素的研发方面可以考虑的内容包括：对现有的睾酮类化合物进行结构修饰，降低其内在雄激素和雌激素活性[2]。近年来一些研究表明，某些非性激素依赖性组织起源的肿瘤组织也可表达合成孕激素相关酶，也可自始至终合成孕激素[2]，而不依靠其他组织。
1.2 孕激素受体生物学特性 孕激素是依赖孕激素受体而发挥作用的，依据孕激素受体结构特点及表达位置，可将孕激素受体分为核受体、膜受体PR及膜受体元件等。PGR分布广泛，在子宫、垂体、乳腺和卵巢中均有表达，孕激素与不同组织中的孕激素受体结合后发挥一系列特定的功能[3]。激素膜受体特点为：(1)孕激素膜受体具有极高的亲和活性；(2)孕激素膜受体还具有结合容量的有限性；(3)孕激素膜受体不被nPR拮抗剂所拮抗；(4)孕激素膜受体可以高度特异地与孕激素结合。
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2 孕激素在口腔组织中的表达
一些研究表明，在涎腺组织中存在孕激素和雌激素，并且来自涎腺的腺样囊性癌组织中也可出现相似的物质。口腔黏膜可能亦是性激素的靶器官之一。Shick等[4]使用免疫组化的方法对12位患有腺样囊性癌的患者进行了性激素水平方面的研究，在用福尔马林固定的标本中，未发现雌激素受体的表达，然而发现，患有腺样囊性癌的患者其孕激素水平明显较作为对照组的正常涎腺组织高。研究发现，19份样本中有17份(占总数的75%)正常的涎腺组织以及3/4的腺样囊性癌雌激素受体表达为阳性[3]。Dori等[5]发现，在27例腺样囊性癌中，有2例表现为孕激素染色阳性，然而雌激素染色均为阴性。有学者研究发现，雌激素以及孕激素在多形性腺瘤、Warthin瘤以及周围正常涎腺组织中的分布 。观察发现，经免疫组化染色后，孕激素染色呈阳性出现在周围正常的涎腺组织以及Warthin瘤中。然而在所有的样本中，未能发现雌激素受体，并且认为，孕激素受体存在于Warthin瘤中，可能表明内分泌因子在肿瘤进展过程中起着重要的作用。然而有其他研究者得出相反的结论。Rodriguez等[7]使用福尔马林对患有多形性低度恶性肿瘤以及腺样囊性癌的患者的病理组织进行了固定，并使用免疫组化的方法进行观察，未发现孕激素受体以及雌激素受体。目前一些学者研究结果出现差异的原因，可能由于对性别、年龄、肿瘤组织学的特异性、免疫组化技术、病理染色的判定缺乏严格的评价标准等，同时对细胞核染色阴性还是阳性的定义还具有争议。
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3 孕激素与口腔疾病的关系
目前性激素治疗黑色素瘤、胰腺癌以及乳腺癌的相关报道较多，然而孕激素用于口腔疾病的治疗方面报道尚少，且主要集中在涎腺组织以及牙周组织方面的疾病。一些研究表明，类固醇类性激素受体可能与涎腺肿瘤的进展有关，且有报道称，涎腺癌在组织学上与某些乳腺癌相似[8]。一些研究表明，在涎腺肿瘤中，经常有孕激素受体的表达。此外经过孕激素受体处理后的转染细胞的增殖活性明显降低，且标记细胞核的百分比也明显减少。孕激素对经孕激素受体转染的涎腺肿瘤细胞的生长抑制效果与S期细胞的剂量依赖性降低以及Go-G1期细胞的效量依赖性增加有关系。Yoshimura等[9]对腺样囊性癌与孕激素受体的相互关系进行研究发现，在缺乏孕激素受体的侵袭性腺样囊性癌中，孕激素未能对细胞的增殖产生影响。然而在孕激素受体导入腺样囊性癌细胞后，孕激素能显著地抑制细胞的增殖活性。笔者认为，孕激素受体的再引入疗法可能成为抑制人类涎腺肿瘤进展的有效治疗方法。Mirzaii等[10]研究了孕激素与绝经期妇女口腔干燥症状以及涎腺流量水平的相互关系。调查表明，绝经期妇女口干症状与涎腺孕激素水平降低有关。有研究报道，性激素类固醇类激素能显著影响牙周组织[11]，如雌激素可能影响上皮细胞以及成纤维细胞的增殖、分化与生长，导致对细菌入侵的上皮屏障减少以及改变胶原的新陈代谢。孕激素能影响牙周组织中局部血管的形成，增加血管的通透性以及刺激人牙龈成纤维细胞产生白细胞介素-6。有研究表明，孕激素对靶器官的脉管系统会产生影响[12]。另外，与雄性激素相比，越来越多的证据表明，孕激素能通过减缓细胞流速，使炎性细胞聚集，同时增加血管的通透性，从而影响局部脉管系统。在怀孕期间，孕激素、雌激素以及绒毛膜促性腺激素通过产生下列变化从而影响微循环系统：上皮细胞以及小静脉周围细胞肿胀，粒细胞以及血小板粘附到血管壁上，形成小血栓，血管周围肥大细胞破裂导致血管通透性增加以及血管增生[13]。结果，系统内分泌失调可能对牙周病的发病机制产生影响，同时牙周状况的改变可能也与性激素水平的变化有关系。
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4 总结与展望
目前，人们对孕激素与乳腺癌、宫颈癌、黑色素瘤的相互关系研究较多，且有较多关于应用孕激素治疗乳腺癌的报道。然而孕激素对口腔疾病的影响的相关研究尚少，主要集中在涎腺组织疾病以及牙周疾病方面。由于研究者在实验过程中所采用的评价标准不一致，得出的实验结果具有差异性，导致相关的研究具有争议性。
有研究表明，涎腺癌与乳腺癌在组织学上具有某些相似性，因而，随着对孕激素的深入研究，可能得出孕激素对口腔疾病的影响关系的确切证据。
参考文献
[1] 胡凌云，许国棋，张庆华.以放免法检测血清孕酮含量探讨女性RAU与月经周期的关系[J].临床口腔医学杂，1992，8(3)：135.
[2] 朱焰，谢淑武，曹霖.新型孕激素及抗孕激素国外研发进展[J].中国新药杂志，2011，20(19)：23.
[3] 冯文华，韩维田，姜淼，等.抗孕激素药物敏感性与孕激素受体基因多态性关系的研究[J].生殖与避孕，2008，7(7)：45.
[4] Shick P C， Riordan G P， Foss R D. Estrogen and progesterone receptors in salivary gland adenoid cystic carcinoma[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod，1995，80(4)：440-444., http://www.100md.com(李军 李小菊 王丽泉)
【关键词】 孕激素； 口腔肿瘤； 口腔疾病； 孕激素受体
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.14.109
孕激素是卵巢激素重要的组成部分，其主要作用是调节女性生殖功能，促进成熟卵细胞释放，刺激子宫生长并抑制子宫收缩，促进乳腺小叶腺泡发育，抑制分娩前乳蛋白合成，介导性行为中枢神经系统反应信号。性激素分泌一直是口腔发病因素研究中的一个重要领域[1]。最近一系列临床及实验研究证明，孕激素还参与骨密度调节以及防止骨质丢失，在促进骨形成方面发挥着重要的作用。随着对孕激素的深入研究，发现孕激素在口腔中也发挥着重要的作用。
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1 孕激素的生物学特性
1.1 孕激素的合成 孕激素合成过程：首先胆固醇被胆固醇载体蛋白-2转运至线粒体，然后急性调节蛋白移位至线粒体内膜，最后在细胞色素P450侧链裂解酶的作用下，转化生成孕烯醇酮。孕烯醇酮通过3β-羟甾脱氢酶(3β-hydroxysteroid dehydrogenase，3β-HSD)的作用转化为酮基，然后经过△5-4异构酶的作用最后形成孕酮。孕激素的研发方面可以考虑的内容包括：对现有的睾酮类化合物进行结构修饰，降低其内在雄激素和雌激素活性[2]。近年来一些研究表明，某些非性激素依赖性组织起源的肿瘤组织也可表达合成孕激素相关酶，也可自始至终合成孕激素[2]，而不依靠其他组织。
1.2 孕激素受体生物学特性 孕激素是依赖孕激素受体而发挥作用的，依据孕激素受体结构特点及表达位置，可将孕激素受体分为核受体、膜受体PR及膜受体元件等。PGR分布广泛，在子宫、垂体、乳腺和卵巢中均有表达，孕激素与不同组织中的孕激素受体结合后发挥一系列特定的功能[3]。激素膜受体特点为：(1)孕激素膜受体具有极高的亲和活性；(2)孕激素膜受体还具有结合容量的有限性；(3)孕激素膜受体不被nPR拮抗剂所拮抗；(4)孕激素膜受体可以高度特异地与孕激素结合。
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2 孕激素在口腔组织中的表达
一些研究表明，在涎腺组织中存在孕激素和雌激素，并且来自涎腺的腺样囊性癌组织中也可出现相似的物质。口腔黏膜可能亦是性激素的靶器官之一。Shick等[4]使用免疫组化的方法对12位患有腺样囊性癌的患者进行了性激素水平方面的研究，在用福尔马林固定的标本中，未发现雌激素受体的表达，然而发现，患有腺样囊性癌的患者其孕激素水平明显较作为对照组的正常涎腺组织高。研究发现，19份样本中有17份(占总数的75%)正常的涎腺组织以及3/4的腺样囊性癌雌激素受体表达为阳性[3]。Dori等[5]发现，在27例腺样囊性癌中，有2例表现为孕激素染色阳性，然而雌激素染色均为阴性。有学者研究发现，雌激素以及孕激素在多形性腺瘤、Warthin瘤以及周围正常涎腺组织中的分布 。观察发现，经免疫组化染色后，孕激素染色呈阳性出现在周围正常的涎腺组织以及Warthin瘤中。然而在所有的样本中，未能发现雌激素受体，并且认为，孕激素受体存在于Warthin瘤中，可能表明内分泌因子在肿瘤进展过程中起着重要的作用。然而有其他研究者得出相反的结论。Rodriguez等[7]使用福尔马林对患有多形性低度恶性肿瘤以及腺样囊性癌的患者的病理组织进行了固定，并使用免疫组化的方法进行观察，未发现孕激素受体以及雌激素受体。目前一些学者研究结果出现差异的原因，可能由于对性别、年龄、肿瘤组织学的特异性、免疫组化技术、病理染色的判定缺乏严格的评价标准等，同时对细胞核染色阴性还是阳性的定义还具有争议。
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3 孕激素与口腔疾病的关系
目前性激素治疗黑色素瘤、胰腺癌以及乳腺癌的相关报道较多，然而孕激素用于口腔疾病的治疗方面报道尚少，且主要集中在涎腺组织以及牙周组织方面的疾病。一些研究表明，类固醇类性激素受体可能与涎腺肿瘤的进展有关，且有报道称，涎腺癌在组织学上与某些乳腺癌相似[8]。一些研究表明，在涎腺肿瘤中，经常有孕激素受体的表达。此外经过孕激素受体处理后的转染细胞的增殖活性明显降低，且标记细胞核的百分比也明显减少。孕激素对经孕激素受体转染的涎腺肿瘤细胞的生长抑制效果与S期细胞的剂量依赖性降低以及Go-G1期细胞的效量依赖性增加有关系。Yoshimura等[9]对腺样囊性癌与孕激素受体的相互关系进行研究发现，在缺乏孕激素受体的侵袭性腺样囊性癌中，孕激素未能对细胞的增殖产生影响。然而在孕激素受体导入腺样囊性癌细胞后，孕激素能显著地抑制细胞的增殖活性。笔者认为，孕激素受体的再引入疗法可能成为抑制人类涎腺肿瘤进展的有效治疗方法。Mirzaii等[10]研究了孕激素与绝经期妇女口腔干燥症状以及涎腺流量水平的相互关系。调查表明，绝经期妇女口干症状与涎腺孕激素水平降低有关。有研究报道，性激素类固醇类激素能显著影响牙周组织[11]，如雌激素可能影响上皮细胞以及成纤维细胞的增殖、分化与生长，导致对细菌入侵的上皮屏障减少以及改变胶原的新陈代谢。孕激素能影响牙周组织中局部血管的形成，增加血管的通透性以及刺激人牙龈成纤维细胞产生白细胞介素-6。有研究表明，孕激素对靶器官的脉管系统会产生影响[12]。另外，与雄性激素相比，越来越多的证据表明，孕激素能通过减缓细胞流速，使炎性细胞聚集，同时增加血管的通透性，从而影响局部脉管系统。在怀孕期间，孕激素、雌激素以及绒毛膜促性腺激素通过产生下列变化从而影响微循环系统：上皮细胞以及小静脉周围细胞肿胀，粒细胞以及血小板粘附到血管壁上，形成小血栓，血管周围肥大细胞破裂导致血管通透性增加以及血管增生[13]。结果，系统内分泌失调可能对牙周病的发病机制产生影响，同时牙周状况的改变可能也与性激素水平的变化有关系。
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4 总结与展望
目前，人们对孕激素与乳腺癌、宫颈癌、黑色素瘤的相互关系研究较多，且有较多关于应用孕激素治疗乳腺癌的报道。然而孕激素对口腔疾病的影响的相关研究尚少，主要集中在涎腺组织疾病以及牙周疾病方面。由于研究者在实验过程中所采用的评价标准不一致，得出的实验结果具有差异性，导致相关的研究具有争议性。
有研究表明，涎腺癌与乳腺癌在组织学上具有某些相似性，因而，随着对孕激素的深入研究，可能得出孕激素对口腔疾病的影响关系的确切证据。
参考文献
[1] 胡凌云，许国棋，张庆华.以放免法检测血清孕酮含量探讨女性RAU与月经周期的关系[J].临床口腔医学杂，1992，8(3)：135.
[2] 朱焰，谢淑武，曹霖.新型孕激素及抗孕激素国外研发进展[J].中国新药杂志，2011，20(19)：23.
[3] 冯文华，韩维田，姜淼，等.抗孕激素药物敏感性与孕激素受体基因多态性关系的研究[J].生殖与避孕，2008，7(7)：45.
[4] Shick P C， Riordan G P， Foss R D. Estrogen and progesterone receptors in salivary gland adenoid cystic carcinoma[J]. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod，1995，80(4)：440-444., http://www.100md.com(李军 李小菊 王丽泉)