质子泵抑制剂与氯吡格雷相互作用的研究进展(2)
Jaspers等[7]对33个临床试验分析得到的结果存在明显的不一致性。在联用PPIs的患者中，其主要心血管不良事件的风险比波动于0.64～4.58，而PPIs的联用仅在2个研究中被随机分配。因此，基线预后指标和PPIs处方偏倚的失衡是导致结果易变性的主要原因。尽管在PPIs和氯吡格雷合用者的离体实验显示抗血小板活性的下降，但有关临床结局的数据仍有争议。Goodman等[15]于2012年2月在《循环》杂志上发表了题名为 “PLATO试验的反思：PPI联用氯吡格雷或替卡格雷对心血管结局的影响”一文。研究者选择在PLATO试验特定的非随机的亚组人群中，评价随机分配到氯吡格雷或替卡格雷治疗组的急性冠脉综合症患者联用质子泵抑制剂对1年心血管事件(心血管引起的死亡，心肌梗死或中风)的影响。与随机分配到氯吡格雷或替卡格雷但未使用PPI治疗组(共计12060人)相比，氯吡格雷或替卡格雷联用PPI组(共计6539人)主要终点事件发生率均明显升高；与联用PPI相比，联用非PPI类胃肠道药物其主要终点事件发生率相似；而未使用胃肠治疗药物的患者其主要终点事件较联用PPI显著降低。在接受氯吡格雷治疗的ACS患者中，联用PPI与更高的心血管事件发生率相关。但在替卡格雷联用PPI或联用其他非PPI类胃肠药物的患者中也观察到了这种类似的相关性。因此，在PLATO试验中，PPI的应用与不良心血管事件的关联性可能是由混杂因素所致，PPI的应用本身更可能是高心血管事件发生率的标志，而并非是其原因。
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2.2 改善混杂因素后PPIs与氯吡格雷相互作用的临床研究 近年来，好几项研究设计采用了倾向得分分析来改善混杂因素控制。通过倾向得分匹配法计算暴露或未暴露于某一治疗的可能性可以减少药物流行病学研究中的一项重要偏倚—指示混杂。
美国GHOST研究纳入了2651名PCI术后持续双联抗血小板治疗的患者，主要终点是6个月时主要不良心血管事件(Major Adverse Cardiovascular Events，MACE)(包括死亡、心肌梗死、靶血管血运重建、支架内血栓)发生率及净不良临床事件(包括MACE和心肌梗死溶栓术大出血或轻度出血)。PPI组患者较未服用PPI组年龄更大，并存有更多的基础疾病。该研究采用了倾向调整COX回归分析，685对患者进行了倾向匹配分析。研究结果显示，PPI与双联抗血小板治疗合用不增加PCI术后6个月的心血管风险，即使是服用奥美拉唑和埃索美拉唑者也与心血管不良事件无关[16]。法国的FAST—MI研究也得到类似的结果。该研究纳入了3670名急性心肌梗死患者，研究结果显示，PPI与氯吡格雷合用并不增加住院期间主要临床事件、1年内死亡、1年内再次心肌梗死、1年内中风的风险。在调整测量到的混杂因素及进行倾向匹配对列分析后，这些研究结果仍无改变。区分不同种类的PPI及CYP2C19基因多态性也与心血管不良事件无关[17]。
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Douglas等[18]对24471名同时服用氯吡格雷与阿司匹林的患者进行观察式队列研究和自身病例对照系列研究。在研究期间有50%的人服用过PPIs。多变量分析显示，使用PPIs增加了全因死亡或心肌梗死的风险，其风险比为1.37(95%CI 1.27—1.48)；在自身病例对照系列中，研究者采用组内研究设计来消除人与人之间的差异对结果的影响后，PPIs使用与心肌梗死之间并无关联，其率比为0.75(0.55～1.01)。上述研究结果提示，PPIs与氯吡格雷的相互作用并无临床意义。
2.3 PPIs与氯吡格雷相互作用的前瞻性临床研究 随着来自于设计良好的前瞻性临床研究的证据出现，PPIs对氯吡格雷使用者临床结局的不良影响未得到证实。2010年10月11日在线发表于《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)的一项多中心、随机、双盲试验(Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial，COGENT)研究正是为了观察氯吡格雷和奥美拉唑两种药物联用的疗效及安全性。研究入组3761例急性冠状动脉综合征患者，平均随访106 d，终点事件为心肌梗死、血运重建或脑卒中等缺血事件。研究显示，在双重抗血小板治疗基础上加用奥美拉唑可显著降低胃肠道出血风险而不增加心血管不良事件风险[19]。这是迄今为止唯一一项评价联用奥美拉唑和氯吡格雷对临床终点事件影响的双盲随机对照研究。但也应当认识到COGENT试验的多重局限性，包括提前终止研究、小概率的心血管事件，以及应用非市场流通的缓释单药剂型的奥美拉唑等对研究结果的影响[20]。
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虽然许多研究支持PPIs和氯吡格雷之间存在相互作用，但越来越多包含倾向得分匹配的回顾性队列研究及目前唯一一个随机对照试验并未显示出氯吡格雷与PPIs合用与否存在不良心血管事件差异。荟萃分析表明了，研究质量和氯吡格雷与PPIs相互作用之间呈现负相关关系。目前无有力的证据支持PPIs与氯吡格格雷之间的相互作用具有临床意义。当然，仍需要大规模的随机对照性研究来继续澄清PPIs与氯吡格格雷之间相互关系的疑点。
参考文献
[1] Bhatt D L， Scheiman J， Abraham N S， et a1.ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use：a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents [J].Circulation，2008，118(1)：1894—1909., 百拇医药(虎月燕)
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2.2 改善混杂因素后PPIs与氯吡格雷相互作用的临床研究 近年来，好几项研究设计采用了倾向得分分析来改善混杂因素控制。通过倾向得分匹配法计算暴露或未暴露于某一治疗的可能性可以减少药物流行病学研究中的一项重要偏倚—指示混杂。
美国GHOST研究纳入了2651名PCI术后持续双联抗血小板治疗的患者，主要终点是6个月时主要不良心血管事件(Major Adverse Cardiovascular Events，MACE)(包括死亡、心肌梗死、靶血管血运重建、支架内血栓)发生率及净不良临床事件(包括MACE和心肌梗死溶栓术大出血或轻度出血)。PPI组患者较未服用PPI组年龄更大，并存有更多的基础疾病。该研究采用了倾向调整COX回归分析，685对患者进行了倾向匹配分析。研究结果显示，PPI与双联抗血小板治疗合用不增加PCI术后6个月的心血管风险，即使是服用奥美拉唑和埃索美拉唑者也与心血管不良事件无关[16]。法国的FAST—MI研究也得到类似的结果。该研究纳入了3670名急性心肌梗死患者，研究结果显示，PPI与氯吡格雷合用并不增加住院期间主要临床事件、1年内死亡、1年内再次心肌梗死、1年内中风的风险。在调整测量到的混杂因素及进行倾向匹配对列分析后，这些研究结果仍无改变。区分不同种类的PPI及CYP2C19基因多态性也与心血管不良事件无关[17]。
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Douglas等[18]对24471名同时服用氯吡格雷与阿司匹林的患者进行观察式队列研究和自身病例对照系列研究。在研究期间有50%的人服用过PPIs。多变量分析显示，使用PPIs增加了全因死亡或心肌梗死的风险，其风险比为1.37(95%CI 1.27—1.48)；在自身病例对照系列中，研究者采用组内研究设计来消除人与人之间的差异对结果的影响后，PPIs使用与心肌梗死之间并无关联，其率比为0.75(0.55～1.01)。上述研究结果提示，PPIs与氯吡格雷的相互作用并无临床意义。
2.3 PPIs与氯吡格雷相互作用的前瞻性临床研究 随着来自于设计良好的前瞻性临床研究的证据出现，PPIs对氯吡格雷使用者临床结局的不良影响未得到证实。2010年10月11日在线发表于《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)的一项多中心、随机、双盲试验(Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial，COGENT)研究正是为了观察氯吡格雷和奥美拉唑两种药物联用的疗效及安全性。研究入组3761例急性冠状动脉综合征患者，平均随访106 d，终点事件为心肌梗死、血运重建或脑卒中等缺血事件。研究显示，在双重抗血小板治疗基础上加用奥美拉唑可显著降低胃肠道出血风险而不增加心血管不良事件风险[19]。这是迄今为止唯一一项评价联用奥美拉唑和氯吡格雷对临床终点事件影响的双盲随机对照研究。但也应当认识到COGENT试验的多重局限性，包括提前终止研究、小概率的心血管事件，以及应用非市场流通的缓释单药剂型的奥美拉唑等对研究结果的影响[20]。
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虽然许多研究支持PPIs和氯吡格雷之间存在相互作用，但越来越多包含倾向得分匹配的回顾性队列研究及目前唯一一个随机对照试验并未显示出氯吡格雷与PPIs合用与否存在不良心血管事件差异。荟萃分析表明了，研究质量和氯吡格雷与PPIs相互作用之间呈现负相关关系。目前无有力的证据支持PPIs与氯吡格格雷之间的相互作用具有临床意义。当然，仍需要大规模的随机对照性研究来继续澄清PPIs与氯吡格格雷之间相互关系的疑点。
参考文献
[1] Bhatt D L， Scheiman J， Abraham N S， et a1.ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use：a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents [J].Circulation，2008，118(1)：1894—1909., 百拇医药(虎月燕)