培美曲塞联合奈达铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察
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【摘要】 目的：观察培美曲塞联合奈达铂方案治疗晚期非小细胞肺癌患者的近期疗效和安全性。方法：14例经病理组织学或细胞学检查确诊的ⅢB～IV期非小细胞肺癌患者，其中腺癌10例，腺鳞癌2例，大细胞肺癌1例，鳞癌1例，给予培美曲塞500 mg/m2 d1，奈达铂25 mg/m2d1～d3方案化疗，每21天为一周期，参照WHO标准观察和评价近期客观疗效，至少2个周期评价疗效。结果：14例患者均完成2个周期以上的化疗，都能评价客观疗效和药物的毒副反应，其中CR 1例，PR 5例，SD 4例，PD 4例，有效率(CR+PR)42.8%，控制率(DCR)71.4%，主要的不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应以及皮疹、发热。结论：培美曲塞与奈达铂联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌具有较好的疗效，并且毒性反应低，患者能够耐受，有较高的安全性，值得在临床上进一步观察和应用。
【关键词】 培美曲塞； 奈达铂； 非小细胞肺癌； 疗效； 毒副反应
肺癌是我国常见的恶性肿瘤，其中80%为非小细胞肺癌，非小细胞肺癌是严重危害人类健康的常见恶性肿瘤之一，75%的患者发现时已是ⅢB～IV期，失去根治机会，而化疗是部分患者的主要治疗手段。本科于2011年1月-2012年5月利用培美曲塞联合奈达化疗方案，取得较好疗效，且安全性好，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 全组14例，其中男8例，女6例，年龄25～74岁，平均46.5岁，均经病理及细胞学检查确诊为ⅢB～IV期 非小细胞肺癌患者。其中腺癌10例，腺鳞癌2例、大细胞肺癌1例、鳞癌1例 ，入组时患者体力状况KPS评分≥65分；预计生存期≥3个月以上，并且有螺旋CT可以测量的客观病灶(直径>2 cm)；各项辅助检查无化疗禁忌。其中鳞癌和大细胞肺癌患者之前应用多西地塞联合顺铂治疗失败，其他病例在接受治疗前未接受过放疗及化疗。
1.2 治疗方案 培美曲塞500 mg/m2加入0.9%氯化钠100 ml，静脉滴注15～60 min，d1，奈达铂25 mg/m2+0.9%氯化钠100 ml，静脉滴注d1～d3。治疗前给予应用叶酸、维生素B12及地塞米松，每3周重复，21 d为一周期，治疗一周期后就可以评价药物毒性，2个周期以后评价客观疗效，稳定及有效病例，继续按此方案化疗，每2个周期后重新评价疗效，最多可达8周期。
1.3 疗效评价
1.3.1 主观疗效评价 对于咳嗽、咳痰、咯血、疼痛，根据有或无(轻或重)来判断，生活质量的评价参考KPS评分的变化。
1.3.2 客观疗效评价及毒副反应评价 近期疗效评价根据WHO评估标准，完全缓解(CR)：所有目标病灶消失；部分缓解(PR)：基线病灶长径总和缩小≥30%；疾病稳定(SD)：基线病灶长径总和缩小，但未达PR或增加，但未达PD。病症进展(PD)：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶，以CR+PR为客观有效率(RR)，以CR+PR+SD作为疾病控制率(DCR)。毒副反应根据国际通用的NCI-CTC 3.0版的分级标准评价，分为0～4级。
2 结果
2.1 主观疗效 入组14例患者中治疗前有咳嗽、咯血、疼痛的患者分别为10例、3例、4例，1个周期及2个周期治疗后上述症状都有减轻，KPS评价入组前≥70分为11例，2个周期化疗后≥70分13例。
2.2 客观疗效 全组14例患者均完成2个周期以上化疗，均可进行疗效及安全评价，平均治疗4.2周期，其中CR 1例，PR 5例，SD 4例，PD 4例，RR为47.8%(6/14)，DCR为71.4%(10/14)。见表1。
2.3 毒副反应 培美曲塞联合奈达铂方案的主要毒副反应为骨髓抑制和胃肠道反应。粒细胞减少的发生率达100%，但多数为1～2级，3例粒细胞减少达3级，经应用重组人粒细胞刺激因子均能恢复。12例出现皮疹，皮疹均为1～2级，可自行缓解。10例出现轻度恶心呕吐反应，为1～2级；2例出现发热T<38.0 ℃，用药后48 h自行恢复，未出现因不能耐受毒副作用而终止化疗的患者。见表2。
3 讨论
肺癌是常见的恶性肿瘤之一，近年发病率呈上升趋势，严重危害人类的健康，各种新药不断出现，其中培美曲塞和奈达铂就是其中比较有效的药物。
培美曲塞是人工合成的多靶点抗代谢化疗药物，是叶酸的类似物，通过还原型叶酸载体进入细胞内后对多个叶酸依赖酶有很强的抑制作用，包括胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶(GARTF)，可以从多个途径抑制嘧啶和嘌呤的合成，从而起到抗肿瘤的作用。临床研究表明，培美曲塞可抑制多种肿瘤细胞株的生长，培美曲塞与5-Fu、吉西他滨、铂类、紫杉醇等多种化疗药物之间有相加或协同的抗肿瘤作用。培美曲塞的主要毒性为骨髓抑制、胃肠道反应及皮疹和黏膜炎。临床研究表明，补充叶酸和维生素B12可以大大减轻培美曲塞引起的骨髓抑制和胃肠道不良反应，且不影响疗效[1]。另外，口服地塞米松可预防皮疹的发生。培美曲塞已经或获批准两个适应证：(1)作为一线治疗药用于无法手术或不宜手术的恶性胸膜间皮瘤(MPM)；(2)作为晚期或转移的非小细胞肺癌的二线治疗用药[2]。另外临床实践及研究结果表明，除了已批准的两个适应证外，培美曲塞对其他多种实体瘤也有一定的疗效。
奈达铂是广谱抗癌药，是一种疗效好、毒副作用少的新一代铂类抗癌药，临床研究证明对多种实体瘤有效[3]。作用机制与顺铂相同，主要是与肿瘤细胞的DNA碱基结合，阻碍DNA的复制[4]，从而发挥较广的抗癌作用，具有治疗指数较高、有效率高、肾毒性和胃肠道毒性较低等特点。与顺铂相比，肾毒性和胃肠毒性较低，且两者之间无完全交叉耐药。奈达铂还具有使用方便、不需水化等特点，其剂量限制性是骨髓抑制所致的血小板减少。目前批准的适应证为头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌等实体瘤。
本次研究均为晚期病例，但有效率仍可达到47.8%，疾病控制率可达到71.4%，主要不良反应为骨髓抑制、皮疹和胃肠道反应，但多在1～2级。只有3例出现3级粒细胞减少，无4级不良反应。对既往有过化疗病史的患者也能耐受，对既往接受紫杉醇化疗的患者，也有一定的疗效，但因为入组病例少，观察时间短，观察结果可能有一定的偏差。
综上所述，培美曲塞联合奈达铂治疗晚期非小细胞肺癌，不良反应能够耐受，有效率高，患者生活质量有较大的改善，值得临床进一步研究及推广应用。
参考文献
[1] Cohen M H，Johnson J R，Wang Y C， et al.FDA drug approval summary：pemetrexed for injection(Alimta)for the treatment of non-small cell lung cancer[J] ......
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