肺炎克雷伯菌耐药机制的研究进展(1)
【摘要】 肺炎克雷伯菌是临床分离和医院获得性感染最常见的致病菌之一，其主要耐药机制包括产生抗菌药物灭活酶、抗菌药物渗透障碍(生物被膜和外膜孔蛋白缺失)、药物作用靶位的改变、主动外排泵系统的亢进作用、整合子等。肺炎克雷伯菌耐药机制的研究对于控制耐药菌的播散和合理使用抗生素都具有重要的意义。本文就上述耐药机制的研究进展进行综述。
【关键词】 肺炎克雷伯菌； 耐药机制； β-内酰胺酶； 整合子
Research Progress on the Resistant Mechanism for Klebsiella Pneumoniae/LIN Hua-sheng，ZHANG Wei，LI Guo-ming.//Medical Innovation of China，2014，11(12)：151-154
【Abstract】 Klebsiella pneumoniae is an important opportunistic pathogen and iatrogenic infection of bacterium，the main mechanism of drug resistance are producing antibiotic drug inactivation of enzyme，antimicrobial drug permeation barriers (the biofilm and outer membrane protein deficiency)，changing the drug target，hyperthyroidism role of active efflux pump system，the integron，and so on.It plays a crucial role in the control the spread of resistant organism and more rational use of antibiotic to understand the mechanism of drug resistance for Klebsiella pneumoniae.In this review，the current research progress on the mechanisms of drug resistance are described.
, 百拇医药
【Key words】 Klebsiella pneumoniae； Resistant Mechanism； Beta-lactamase； Integron
First-author’s address：Guangdong Medical College，Dongguan 523808，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.12.058
肺炎克雷伯菌(KPN)是重要的条件致病菌和医源性感染菌之一。近年来，由于临床上抗菌药物的大量应用和滥用，致使KPN耐药率居高不下，直接影响到临床治疗效果。Amazian等[1]研究显示，肺炎克雷伯菌占地中海地区医院内感染的9.2%；2011年全国医院感染监控网医院感染病原菌分布调查显示KPN占9.03%，成为国内医院感染的第二大病原菌[2]。国外曾经报道一组由多重耐药KPN引起医院内感染的暴发流行，死亡率高达40%[3]。KPN主要耐药机制包括产生抗菌药物灭活酶、药物作用靶位的改变、抗菌药物渗透障碍(生物被膜、外膜孔蛋白缺失)、主动外排泵系统的亢进作用等，同时抗菌药物耐药基因借助质粒、转座子、整合子的播散也是耐药菌株临床加剧的重要原因。本文对上述耐药机制的研究进展作一简要综述。
, 百拇医药
1 产生抗菌药物灭活酶
细菌可产生许多能引起抗菌药物灭活的酶，主要包括β-内酰胺酶、氨基糖苷类钝化酶(AME)。KPN对β-内酰胺类药物耐药的主要机制之一是产生β-内酰胺酶。它可通过水解β-内酰胺环，使β-内酰胺类药物水解从而失去抗菌活性，其水解率是细菌耐药性的主要决定因素。KPN产生的β-内酰胺酶主要包括产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)、质粒介导的AmpC酶、耐酶抑制剂的β-内酰胺酶(IRBLs)及碳青霉烯酶(KPC酶)等。
1.1 产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs) ESBLs是KPN耐药产生的最主要的一类酶。1983年由德国报告了世界上第一例ESBLs，1994年在中国医学科学院北京协和医院发现国内首例ESBLs感染，迄今已报告的ESBLs的代表菌株有肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等。ESBLs是由质粒介导的丝氨酸蛋白衍生物，通过水解青霉素、广谱及超广谱头孢菌素及单环β-内酰胺类药物的β-内酰胺酶，导致此类抗菌药物耐药，可被β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸钾所抑制，但罗燕萍等[4]报道，产ESBLs的PKN对酶抑制剂复合抗生素也有较高的耐药率。
, http://www.100md.com
ESBLs以TEM型和SHV型最常见，CTX-M型是我国的主要基因型。TEM型ESBLs主要对青霉素、氨苄西林及头孢他啶等一代头孢菌素耐药，但对头孢噻肟敏感，对舒巴坦和克拉维酸耐药是所有CTX-M型酶的特点。SHV型ESBLs由质粒介导或染色体编码产生，主要引起细菌对第一代头孢菌素和青霉素耐药，SHV-1型对阿莫西林、氨苄西林等青霉素类抗菌药物有较强的水解作用。目前用于治疗产ESBLs菌所致感染的药物有碳青霉烯类、头霉素类抗生素，亚胺培南具有超广谱、高效的抗菌活性，是治疗ESBLs菌感染的首选药物。
1.2 质粒介导的AmpC酶 AmpC酶由AmpC基因编码产生，AmpC基因表达同时受AmpD、AmpR、AmpG等多种基因的调控。质粒介导的AmpC酶是由位于肠杆菌属、假单胞菌属及沙雷菌属等菌属染色体上的AmpC基因通过基因转移方式转到KPN的质粒上，伴随细菌复制而编码产生，其容易引起KPN或大肠埃希菌对第三代头孢菌素或酶抑制剂的耐药[5]。自1988年发现首例质粒介导的AmpC酶MRI-1，迄今已有40余种基因型，世界范围内以CMY-2型多见，国内主要为DHA-1型和ACT-1型，多在克雷伯菌、大肠埃希菌和沙门菌等菌属中呈持续高表达状态传播。近年还发现AmpC酶不仅由染色体介导，也可由质粒介导，且质粒介导者因其具有较快的传播速度和较强的耐药性，导致耐药性的广泛传播，这都成为临床抗感染治疗较棘手的问题[6]。, 百拇医药(林华胜 张薇 李国明)
【关键词】 肺炎克雷伯菌； 耐药机制； β-内酰胺酶； 整合子
Research Progress on the Resistant Mechanism for Klebsiella Pneumoniae/LIN Hua-sheng，ZHANG Wei，LI Guo-ming.//Medical Innovation of China，2014，11(12)：151-154
【Abstract】 Klebsiella pneumoniae is an important opportunistic pathogen and iatrogenic infection of bacterium，the main mechanism of drug resistance are producing antibiotic drug inactivation of enzyme，antimicrobial drug permeation barriers (the biofilm and outer membrane protein deficiency)，changing the drug target，hyperthyroidism role of active efflux pump system，the integron，and so on.It plays a crucial role in the control the spread of resistant organism and more rational use of antibiotic to understand the mechanism of drug resistance for Klebsiella pneumoniae.In this review，the current research progress on the mechanisms of drug resistance are described.
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【Key words】 Klebsiella pneumoniae； Resistant Mechanism； Beta-lactamase； Integron
First-author’s address：Guangdong Medical College，Dongguan 523808，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.12.058
肺炎克雷伯菌(KPN)是重要的条件致病菌和医源性感染菌之一。近年来，由于临床上抗菌药物的大量应用和滥用，致使KPN耐药率居高不下，直接影响到临床治疗效果。Amazian等[1]研究显示，肺炎克雷伯菌占地中海地区医院内感染的9.2%；2011年全国医院感染监控网医院感染病原菌分布调查显示KPN占9.03%，成为国内医院感染的第二大病原菌[2]。国外曾经报道一组由多重耐药KPN引起医院内感染的暴发流行，死亡率高达40%[3]。KPN主要耐药机制包括产生抗菌药物灭活酶、药物作用靶位的改变、抗菌药物渗透障碍(生物被膜、外膜孔蛋白缺失)、主动外排泵系统的亢进作用等，同时抗菌药物耐药基因借助质粒、转座子、整合子的播散也是耐药菌株临床加剧的重要原因。本文对上述耐药机制的研究进展作一简要综述。
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1 产生抗菌药物灭活酶
细菌可产生许多能引起抗菌药物灭活的酶，主要包括β-内酰胺酶、氨基糖苷类钝化酶(AME)。KPN对β-内酰胺类药物耐药的主要机制之一是产生β-内酰胺酶。它可通过水解β-内酰胺环，使β-内酰胺类药物水解从而失去抗菌活性，其水解率是细菌耐药性的主要决定因素。KPN产生的β-内酰胺酶主要包括产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)、质粒介导的AmpC酶、耐酶抑制剂的β-内酰胺酶(IRBLs)及碳青霉烯酶(KPC酶)等。
1.1 产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs) ESBLs是KPN耐药产生的最主要的一类酶。1983年由德国报告了世界上第一例ESBLs，1994年在中国医学科学院北京协和医院发现国内首例ESBLs感染，迄今已报告的ESBLs的代表菌株有肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等。ESBLs是由质粒介导的丝氨酸蛋白衍生物，通过水解青霉素、广谱及超广谱头孢菌素及单环β-内酰胺类药物的β-内酰胺酶，导致此类抗菌药物耐药，可被β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸钾所抑制，但罗燕萍等[4]报道，产ESBLs的PKN对酶抑制剂复合抗生素也有较高的耐药率。
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ESBLs以TEM型和SHV型最常见，CTX-M型是我国的主要基因型。TEM型ESBLs主要对青霉素、氨苄西林及头孢他啶等一代头孢菌素耐药，但对头孢噻肟敏感，对舒巴坦和克拉维酸耐药是所有CTX-M型酶的特点。SHV型ESBLs由质粒介导或染色体编码产生，主要引起细菌对第一代头孢菌素和青霉素耐药，SHV-1型对阿莫西林、氨苄西林等青霉素类抗菌药物有较强的水解作用。目前用于治疗产ESBLs菌所致感染的药物有碳青霉烯类、头霉素类抗生素，亚胺培南具有超广谱、高效的抗菌活性，是治疗ESBLs菌感染的首选药物。
1.2 质粒介导的AmpC酶 AmpC酶由AmpC基因编码产生，AmpC基因表达同时受AmpD、AmpR、AmpG等多种基因的调控。质粒介导的AmpC酶是由位于肠杆菌属、假单胞菌属及沙雷菌属等菌属染色体上的AmpC基因通过基因转移方式转到KPN的质粒上，伴随细菌复制而编码产生，其容易引起KPN或大肠埃希菌对第三代头孢菌素或酶抑制剂的耐药[5]。自1988年发现首例质粒介导的AmpC酶MRI-1，迄今已有40余种基因型，世界范围内以CMY-2型多见，国内主要为DHA-1型和ACT-1型，多在克雷伯菌、大肠埃希菌和沙门菌等菌属中呈持续高表达状态传播。近年还发现AmpC酶不仅由染色体介导，也可由质粒介导，且质粒介导者因其具有较快的传播速度和较强的耐药性，导致耐药性的广泛传播，这都成为临床抗感染治疗较棘手的问题[6]。, 百拇医药(林华胜 张薇 李国明)