p53在骨关节炎软骨组织中的表达及与关节软骨细胞自噬的关系研究(2)
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OA软骨细胞过度凋亡与凋亡基因过度表达有关[7]。p53是重要的抑癌基因，在转录水平上调促凋亡基因如Bax、PUMA和NOXA，下调凋亡抑制基因如Bcl-2的表达[8]。细胞质中的p53使 Bax诱导的MOMP增加[9]。NO表达增加、细胞外基质降解可以增加软骨细胞中p53的表达，进而诱导软骨细胞凋亡[10]。本研究也证实OA中p53无论在基因水平及蛋白表达水平均高于正常对照组，且主要分布在表层和中层，细胞质与细胞核均有表达。
研究发现，自噬参与了OA软骨细胞凋亡的调节。自噬通过降解蛋白及残余细胞器为细胞节约并提供能量，清除某些有害的蛋白来防止或减少由这些聚集蛋白所引起的细胞毒性，中和细胞的应激反应[11]。Beclin1是重要的自噬调节基因，它与Vps34形成的复合物可使磷脂酰肌醇磷酸化形成PI3P。PI3P招募并引导自噬相关蛋白定位，进而介导自噬体的成核[12]。在OA大鼠模型的研究中发现自噬标记物LC3Ⅱ与Caspase3表达分布相反[13]。在OA患者的软骨组织中研究发现，随着疾病严重程度的增加Beclin1介导的自吞噬途径逐渐减弱，且与软骨细胞凋亡呈负相关[2]。自噬是保证关节软骨细胞获取ATP、中和应激的重要手段，因此自噬被抑制使得软骨细胞抵抗凋亡刺激的能力下降。
近年研究发现，p53不仅可以促进凋亡，也能调节自噬。肿瘤自噬的研究中发现，细胞质中的p53可抑制Beclin1介导的自噬，因此当物质和能量缺乏时，虽然p53表达降低，但细胞为维持ATP水平自噬不仅没有减弱反而增强[3]。本研究在OA软骨细胞中也证实p53与Beclin1基因表达呈负相关 ......
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