酒精性肝硬化发病机制及治疗进展(1)
肝脏疾病是发病率较高的一类全球性疾病，而肝硬化作为各类肝病的终末阶段，严重威胁人类健康。据2010年数据统计显示，全球死于肝硬化的人数超过了100万，其中约有49.33万人死于酒精性肝硬化，占全球总死亡人数的0.9%，占所有肝硬化死亡人数的47.9%[1]，对人类生活造成了严重负担。为此，本文就酒精性肝硬化的发病机制及治疗进展作一阐述。
1 酒精性肝硬化的发病机制
1.1 乙醇及其代谢产物 饮酒是酒精性肝硬化发病的始动因素。肝脏是处理乙醇的主要脏器，乙醇摄入肝脏后分解为乙醛，乙醛高度活化氧自由基，二者相互作用，与肝细胞内的蛋白质及其他复合分子物质形成加合物，不仅影响原蛋白质及复合分子物质功能的发挥，影响正常肝细胞功能，而且会诱发病理免疫反应，导致肝细胞炎症、坏死、纤维化及肝硬化等[2]。此外，长期大量摄入乙醇会增加肠道黏膜的通透性，从而导致大量革兰阴性菌内毒素(如脂多糖等)由此入血，进一步由门静脉进入肝脏，始动肝脏内固有免疫[3]，并通过与库否细胞之间的交互作用促进氧化应激及炎症反应的进程，导致肝纤维化的发生[4]，进一步发生肝硬化；最后，过量乙醇摄入一方面会影响机体对维生素A的摄入，另一方面还会影响体内维生素A前体物质转化酶的活性，从而导致体内及肝脏维生素A缺乏，肝脏维生素A缺乏会诱导肝星形细胞的活化，推动肝纤维化、肝硬化的进展[5]。
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1.2 遗传因素 对于大量酗酒者，约有95%的人发生脂肪肝，但进展为肝硬化者仅占35%[6]，因此，遗传因素在酒精性肝硬化的发病中发挥着一定作用。有研究指出，一些细胞因子基因的遗传多态性可能会影响库否细胞相关的细胞因子基因表达，该研究证实，IL10启动因子单体型与台湾人酒精性肝硬化的发病相关[7]；此外，Khan等[8]研究发现，细胞色素P4502E1基因多态性与其他易感基因(如谷胱甘肽转移酶M1)相互作用会增加酗酒患者发生肝硬化的风险；另有研究显示，PNPLA3/adiponutrin(脂肪营养蛋白)基因多态性是酒精性肝病中发生肝损伤、肝硬化的高危因素，其中rs738409变异型是白种人患酒精性肝病、肝损伤及肝硬化的高危基因型[9]。
1.3 机体免疫机制 机体免疫在酒精性肝硬化的发病中发挥着不可替代的作用。库否细胞在肝脏固有免疫中发挥着主要作用，能够通过模式识别受体TLR-4及其受体CD14、MD-2、以及脂多糖结合蛋白(LBP)识别内毒素[10]，研究显示，将小鼠中LBP、CD14受体或者TLR-4受体敲除后，能够防止小鼠发生酒精相关肝损伤[11-12]。LPS/TLR-4信号转导通路能够活化核因子κB(NF-κB)、活化蛋白1(AP1)，从而诱导库否细胞释放一系列的前炎症因子：肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素(IL)-1β，TNF-α在酒精性肝脏疾病患者血清中的含量明显高于健康对照者，并与病死率正相关[13]，TNF-α和IL-1β能够增加一些前炎症细胞因子如IL-6、IL-8的产生，进一步活化其他免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等[14-15]，这些炎症细胞的活化都会激活肝脏内的星状细胞，肝形状细胞活化后能够产生大量的胶原纤维，成为肝纤维化的基础，进一步导致肝硬化。
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2 酒精性肝硬化的治疗
2.1 戒酒 酒精及其代谢产物是酒精性肝硬化发病及病情持续进展的首要危险因素，因此，戒酒是酒精性肝硬化患者治疗的基石，其对改善酒精性肝硬化患者的预后具有重要意义。Senanayake等[16]的一项单中心回顾性研究结果显示，不戒酒是酒精性肝硬化患者预后差的独立危险因素；对酒精性肝硬化患者来说，持续饮酒者的5年病死率为30%，而戒酒者仅为10%[17]；持续饮酒同样会增加酒精性肝硬化患者门脉高压以及门脉侧支(尤其食管胃底静脉)出血的风险[18]，而戒酒不仅能在一定程度上减低肝硬化患者的门脉压力，并能改善纤维化的程度[19]。因此，严格的长期戒酒在酒精性肝硬化患者的治疗中发挥着至关重要的作用，临床医师需密切督导，尤其对反复复饮者。
2.2 营养支持 酒精性肝硬化患者因长期酗酒会因厌食、嗅觉及味觉功能异常、恶心呕吐而导致营养摄入不足，以及由于吸收不良、蛋白合成障碍等都会导致营养不良，从而增加患者的病死率。因此，营养支持治疗也是酒精性肝硬化患者治疗的重点。美国肝脏病研究学会(AASLD)和美国胃肠病学会(ACG)推荐，应常规评估酒精性肝病患者的营养状态、维生素及微量元素缺乏情况并适当补充，对严重者应进行场内营养，并缩短进食的间隔，尤其要重视早餐及夜间加餐[20]。
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2.3 药物治疗 酒精性肝硬化的药物治疗能在一定程度上减轻肝脏炎症反应、纤维化进展等，从而改善病情。但由于药物繁多，其疗效也存在一定争议，本文仅选取一下积累着重阐述：(1)水飞蓟素：水飞蓟素能够通过防止脂质过氧化而减轻肝细胞破坏，进一步减轻肝纤维化，Ferenci等[21]的研究显示，水飞蓟素能够该善酒精性肝硬化患者的生存率，但Pares[22]未显示其在酒精性肝硬化患者治疗中的疗效，因此，其疗效有待进一步研究阐明；(2)己酮可可碱：己酮可可碱是一种非特异性磷酸二酯酶抑制剂，能够通过抑制TNF-α的分泌来抑制肝脏炎症反应及纤维化进展，并能够改善肝硬化患者的高血流动力状态，改善肺、肾血流循环，减少肝肺综合征、肝肾综合征的发生率[23]；(3)S-腺苷蛋氨酸：Mato等[24]研究指出，酒精性肝硬化患者尽早、长期应用S-腺苷蛋氨酸能够改善生存率、延缓肝移植的时间。
2.4 肝移植 肝移植是肝硬化患者终末期的唯一选择。酒精性肝硬化患者的肝移植生存率与其他病因所致肝硬化的肝移植生存率相当甚至更优[25]，Poynard等[26]的研究显示，肝移植能够明显提高严重酒精性肝硬化患者的5年生存率。至于何时是酒精性肝硬化患者进行肝移植的最佳时机，目前尚无统一定论，但应在严格戒酒、积极治疗终末期肝病、改善肝功能的前提下进行[27]。, 百拇医药(李吉荣 张拉春 高慧英 宋晓荣 吴新柱)
1 酒精性肝硬化的发病机制
1.1 乙醇及其代谢产物 饮酒是酒精性肝硬化发病的始动因素。肝脏是处理乙醇的主要脏器，乙醇摄入肝脏后分解为乙醛，乙醛高度活化氧自由基，二者相互作用，与肝细胞内的蛋白质及其他复合分子物质形成加合物，不仅影响原蛋白质及复合分子物质功能的发挥，影响正常肝细胞功能，而且会诱发病理免疫反应，导致肝细胞炎症、坏死、纤维化及肝硬化等[2]。此外，长期大量摄入乙醇会增加肠道黏膜的通透性，从而导致大量革兰阴性菌内毒素(如脂多糖等)由此入血，进一步由门静脉进入肝脏，始动肝脏内固有免疫[3]，并通过与库否细胞之间的交互作用促进氧化应激及炎症反应的进程，导致肝纤维化的发生[4]，进一步发生肝硬化；最后，过量乙醇摄入一方面会影响机体对维生素A的摄入，另一方面还会影响体内维生素A前体物质转化酶的活性，从而导致体内及肝脏维生素A缺乏，肝脏维生素A缺乏会诱导肝星形细胞的活化，推动肝纤维化、肝硬化的进展[5]。
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1.2 遗传因素 对于大量酗酒者，约有95%的人发生脂肪肝，但进展为肝硬化者仅占35%[6]，因此，遗传因素在酒精性肝硬化的发病中发挥着一定作用。有研究指出，一些细胞因子基因的遗传多态性可能会影响库否细胞相关的细胞因子基因表达，该研究证实，IL10启动因子单体型与台湾人酒精性肝硬化的发病相关[7]；此外，Khan等[8]研究发现，细胞色素P4502E1基因多态性与其他易感基因(如谷胱甘肽转移酶M1)相互作用会增加酗酒患者发生肝硬化的风险；另有研究显示，PNPLA3/adiponutrin(脂肪营养蛋白)基因多态性是酒精性肝病中发生肝损伤、肝硬化的高危因素，其中rs738409变异型是白种人患酒精性肝病、肝损伤及肝硬化的高危基因型[9]。
1.3 机体免疫机制 机体免疫在酒精性肝硬化的发病中发挥着不可替代的作用。库否细胞在肝脏固有免疫中发挥着主要作用，能够通过模式识别受体TLR-4及其受体CD14、MD-2、以及脂多糖结合蛋白(LBP)识别内毒素[10]，研究显示，将小鼠中LBP、CD14受体或者TLR-4受体敲除后，能够防止小鼠发生酒精相关肝损伤[11-12]。LPS/TLR-4信号转导通路能够活化核因子κB(NF-κB)、活化蛋白1(AP1)，从而诱导库否细胞释放一系列的前炎症因子：肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素(IL)-1β，TNF-α在酒精性肝脏疾病患者血清中的含量明显高于健康对照者，并与病死率正相关[13]，TNF-α和IL-1β能够增加一些前炎症细胞因子如IL-6、IL-8的产生，进一步活化其他免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等[14-15]，这些炎症细胞的活化都会激活肝脏内的星状细胞，肝形状细胞活化后能够产生大量的胶原纤维，成为肝纤维化的基础，进一步导致肝硬化。
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2 酒精性肝硬化的治疗
2.1 戒酒 酒精及其代谢产物是酒精性肝硬化发病及病情持续进展的首要危险因素，因此，戒酒是酒精性肝硬化患者治疗的基石，其对改善酒精性肝硬化患者的预后具有重要意义。Senanayake等[16]的一项单中心回顾性研究结果显示，不戒酒是酒精性肝硬化患者预后差的独立危险因素；对酒精性肝硬化患者来说，持续饮酒者的5年病死率为30%，而戒酒者仅为10%[17]；持续饮酒同样会增加酒精性肝硬化患者门脉高压以及门脉侧支(尤其食管胃底静脉)出血的风险[18]，而戒酒不仅能在一定程度上减低肝硬化患者的门脉压力，并能改善纤维化的程度[19]。因此，严格的长期戒酒在酒精性肝硬化患者的治疗中发挥着至关重要的作用，临床医师需密切督导，尤其对反复复饮者。
2.2 营养支持 酒精性肝硬化患者因长期酗酒会因厌食、嗅觉及味觉功能异常、恶心呕吐而导致营养摄入不足，以及由于吸收不良、蛋白合成障碍等都会导致营养不良，从而增加患者的病死率。因此，营养支持治疗也是酒精性肝硬化患者治疗的重点。美国肝脏病研究学会(AASLD)和美国胃肠病学会(ACG)推荐，应常规评估酒精性肝病患者的营养状态、维生素及微量元素缺乏情况并适当补充，对严重者应进行场内营养，并缩短进食的间隔，尤其要重视早餐及夜间加餐[20]。
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2.3 药物治疗 酒精性肝硬化的药物治疗能在一定程度上减轻肝脏炎症反应、纤维化进展等，从而改善病情。但由于药物繁多，其疗效也存在一定争议，本文仅选取一下积累着重阐述：(1)水飞蓟素：水飞蓟素能够通过防止脂质过氧化而减轻肝细胞破坏，进一步减轻肝纤维化，Ferenci等[21]的研究显示，水飞蓟素能够该善酒精性肝硬化患者的生存率，但Pares[22]未显示其在酒精性肝硬化患者治疗中的疗效，因此，其疗效有待进一步研究阐明；(2)己酮可可碱：己酮可可碱是一种非特异性磷酸二酯酶抑制剂，能够通过抑制TNF-α的分泌来抑制肝脏炎症反应及纤维化进展，并能够改善肝硬化患者的高血流动力状态，改善肺、肾血流循环，减少肝肺综合征、肝肾综合征的发生率[23]；(3)S-腺苷蛋氨酸：Mato等[24]研究指出，酒精性肝硬化患者尽早、长期应用S-腺苷蛋氨酸能够改善生存率、延缓肝移植的时间。
2.4 肝移植 肝移植是肝硬化患者终末期的唯一选择。酒精性肝硬化患者的肝移植生存率与其他病因所致肝硬化的肝移植生存率相当甚至更优[25]，Poynard等[26]的研究显示，肝移植能够明显提高严重酒精性肝硬化患者的5年生存率。至于何时是酒精性肝硬化患者进行肝移植的最佳时机，目前尚无统一定论，但应在严格戒酒、积极治疗终末期肝病、改善肝功能的前提下进行[27]。, 百拇医药(李吉荣 张拉春 高慧英 宋晓荣 吴新柱)