COPD合并PH的内科治疗研究进展(1)
【摘要】 本文就慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的内科治疗研究进展做一综述。
【关键词】 慢性阻塞性肺疾病； 肺动脉高压； 研究进展
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.35.055
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)以不完全可逆的气流受限为特征，气流受限呈进行性发展，与肺部对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关，其发病率和死亡率极高，致死率1997年位居全美第四位，预计在2020年将成为全球第三大致死病因[1]。它的自然病程以进行性呼出气流减少、呼气末肺容量增大、低氧血症、高碳酸血症和进行性肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)为特征。肺动脉高压(PH)是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的常见并发症，而由COPD引起的PH属于最新的肺动脉高压临床分类中的第3类，其血流动力学定义为由右心导管证实的肺动脉平均压力(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)在静息状态下≥25 mm Hg，且肺动脉楔压(pulmonary wedge pressure，PWP)≤15 mm Hg，心输出量正常或降低。其发生机制目前尚不清楚，可能是多种因素共同参与的结果，长期缺氧以及慢性炎症导致肺血管发生重塑，引起持续性肺动脉压力增高。另外，肺血管内微血栓形成、缺氧导致的血液黏稠度增加以及肺部基础病变对肺血管床的压迫与破坏等因素也对肺动脉压力产生影响[2]，肺动脉高压一旦形成，肺心病就可能接踵而至。故PH是影响COPD患者预后的重要因素。因此及时发现、防止或降低PH，对于延缓右心衰竭的发生发展和降低死亡率均具有重要意义。目前在COPD合并PH的治疗方面除基础疾病的治疗外，其他的治疗研究虽没有取得突破性进展，但也在一定程度上给患者带来了佳音。本文就COPD合并PH的基础治疗以外的治疗方面做一阐述。
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1 非药物治疗
1.1 戒烟 无论是流行病学调查研究还是尸体解剖检验均揭示COPD的发展与吸烟存在因果关系。因此戒烟可改善患者的症状及肺功能，减少发病率和死亡率。故应该加强宣传戒烟教育的力度。国外的多家健康机构均将戒烟贯穿于整个COPD的治疗中。病理研究发现，COPD合并PH患者小肺动脉的病理变化与单纯吸烟而不合并气流受限者的肺血管病理变化完全相同[3]。因此戒烟不但是COPD患者最有效的治疗，同时也是COPD合并PH患者的最根本的治疗方法。
1.2 氧疗 持续严重的缺氧是COPD并发PH的主要原因，因此长期氧疗(Long term oxygen therapy，LTOT)是极其必要的。早期的MRC(Medical Research Council)研究显示，长期氧疗能够阻止COPD合并PH患者肺动脉压力的继续升高，甚至能够降低其肺动脉压力[4]，虽然能够改善部分患者的肺动脉压力，但是很难使其肺动脉压力降至正常水平。有的研究指出LOT以减少红细胞增多和肺动脉压力，从而提高慢性低氧血症患者的生存率[5]，结果显示：肺动脉压(PAP)<25 mm Hg患者的五年生存率为62.2%，而PAP>25 mm Hg的患者五年生存率为36.3%(P<0.001)，两组患者的动脉血氧分压的水平没有明显的差异。在Zielinski等[6]的研究中指出氧疗14～15 h/d可在治疗的前两年内使肺动脉压轻度下降，尽管COPD患者的低氧血症急剧恶化，但在以后的时间内保持肺动脉压稳定。以上的研究均支持长期氧疗可以减缓肺动脉高压的自然进程，改善患者的生活质量。
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2 药物治疗
2.1 他汀类药物 近年来，无论是从基础研究还是到临床研究显示他汀类药物具有扩张血管、抑制平滑肌细胞增殖、改善内皮功能、促进血管新生、抑制炎症反应、减轻肾小球损伤、降低胰岛素抵抗和骨质吸收等独立于其调脂以外的作用[7]。Blamoun[8]的研究中均证实他汀类药物能延缓肺功能的下降，减少COPD的进行性恶化。其在PH中的治疗作用也越来越受到人们的重视，有研究证实，一氧化氮合成酶(eNOS)、一氧化氮(NO)对维持许多动物和人的正常肺血管紧张度和逆转低氧诱导的肺血管收缩和血管重构具有关键性的作用[11]。细胞及动物水平研究显示，他汀类药物可能通过抑制内皮细胞和平滑肌细胞的增殖或迁移、改善内皮细胞的功能、促进eNOS的产生、增加NO的合成和释放及抑制内皮细胞分泌内皮素-1(ET-1)等机制降低PH[9-10]。国内外陆续有关于他汀类药物在慢性阻塞性肺疾病合并PH中的治疗的相关报道，并且均取得一定疗效。张郁青等[12]就应用阿托伐他汀治疗COPD合并PH进行的研究，结果表明阿托伐他汀可降低PH ，对患者的血压却无明显改变，提示其机制可能与升高循环中NO水平及降低ET-1水平有关。Lee等[13]进行的随机对照研究结果表明普伐他汀可能通过抑制ET-1的合成来改善COPD合并PH患者的运动耐量，降低其肺动脉压，改善运动引起的呼吸困难。
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2.2 前列环素 前列环素是一种舒血管物质，是特发性肺动脉高压(IPAH)最重要的有效治疗药物之一。研究证实COPD合并PH患者体内前列环素合酶水平降低。早在20年前即有关于静脉及雾化吸入前列环素的动物实验研究：静脉注射前列环素-2(PGI2)可使动物的mPAP降低，雾化吸入PGI2 可使增高的肺血管阻力(PVR)下降，认为这种作用是通过保持肺血管的正常弹性以适应低氧状态而发生的[14]。Saadjain等[15]做的小规模的研究：给予COPD合并PH的患者西氯他宁50 mg/d，治疗12个月，结果显示经过3～12个月的治疗，患者的mPAP和PVR均有降低，但有一个很小的副作用就是可以轻微地降低动脉血氧分压，还需进一步的研究观察。最近Matthew等[16]首次报到了持续吸入伊洛前列素能够改善COPD合并PH患者的临床症状及血流动力学。该报道为给予COPD合并重度PH的患者吸入伊洛前列素每次5 μg，每天6次的维持量，经过两年的治疗后，该患者的呼吸困难及运动耐量得到明显改善，而其副作用仅有轻微的咳嗽。该研究可能对今后前列腺素应用于COPD合并PH的治疗有启发。, http://www.100md.com(宋燕 房芳)
【关键词】 慢性阻塞性肺疾病； 肺动脉高压； 研究进展
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.35.055
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)以不完全可逆的气流受限为特征，气流受限呈进行性发展，与肺部对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关，其发病率和死亡率极高，致死率1997年位居全美第四位，预计在2020年将成为全球第三大致死病因[1]。它的自然病程以进行性呼出气流减少、呼气末肺容量增大、低氧血症、高碳酸血症和进行性肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)为特征。肺动脉高压(PH)是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的常见并发症，而由COPD引起的PH属于最新的肺动脉高压临床分类中的第3类，其血流动力学定义为由右心导管证实的肺动脉平均压力(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)在静息状态下≥25 mm Hg，且肺动脉楔压(pulmonary wedge pressure，PWP)≤15 mm Hg，心输出量正常或降低。其发生机制目前尚不清楚，可能是多种因素共同参与的结果，长期缺氧以及慢性炎症导致肺血管发生重塑，引起持续性肺动脉压力增高。另外，肺血管内微血栓形成、缺氧导致的血液黏稠度增加以及肺部基础病变对肺血管床的压迫与破坏等因素也对肺动脉压力产生影响[2]，肺动脉高压一旦形成，肺心病就可能接踵而至。故PH是影响COPD患者预后的重要因素。因此及时发现、防止或降低PH，对于延缓右心衰竭的发生发展和降低死亡率均具有重要意义。目前在COPD合并PH的治疗方面除基础疾病的治疗外，其他的治疗研究虽没有取得突破性进展，但也在一定程度上给患者带来了佳音。本文就COPD合并PH的基础治疗以外的治疗方面做一阐述。
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1 非药物治疗
1.1 戒烟 无论是流行病学调查研究还是尸体解剖检验均揭示COPD的发展与吸烟存在因果关系。因此戒烟可改善患者的症状及肺功能，减少发病率和死亡率。故应该加强宣传戒烟教育的力度。国外的多家健康机构均将戒烟贯穿于整个COPD的治疗中。病理研究发现，COPD合并PH患者小肺动脉的病理变化与单纯吸烟而不合并气流受限者的肺血管病理变化完全相同[3]。因此戒烟不但是COPD患者最有效的治疗，同时也是COPD合并PH患者的最根本的治疗方法。
1.2 氧疗 持续严重的缺氧是COPD并发PH的主要原因，因此长期氧疗(Long term oxygen therapy，LTOT)是极其必要的。早期的MRC(Medical Research Council)研究显示，长期氧疗能够阻止COPD合并PH患者肺动脉压力的继续升高，甚至能够降低其肺动脉压力[4]，虽然能够改善部分患者的肺动脉压力，但是很难使其肺动脉压力降至正常水平。有的研究指出LOT以减少红细胞增多和肺动脉压力，从而提高慢性低氧血症患者的生存率[5]，结果显示：肺动脉压(PAP)<25 mm Hg患者的五年生存率为62.2%，而PAP>25 mm Hg的患者五年生存率为36.3%(P<0.001)，两组患者的动脉血氧分压的水平没有明显的差异。在Zielinski等[6]的研究中指出氧疗14～15 h/d可在治疗的前两年内使肺动脉压轻度下降，尽管COPD患者的低氧血症急剧恶化，但在以后的时间内保持肺动脉压稳定。以上的研究均支持长期氧疗可以减缓肺动脉高压的自然进程，改善患者的生活质量。
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2 药物治疗
2.1 他汀类药物 近年来，无论是从基础研究还是到临床研究显示他汀类药物具有扩张血管、抑制平滑肌细胞增殖、改善内皮功能、促进血管新生、抑制炎症反应、减轻肾小球损伤、降低胰岛素抵抗和骨质吸收等独立于其调脂以外的作用[7]。Blamoun[8]的研究中均证实他汀类药物能延缓肺功能的下降，减少COPD的进行性恶化。其在PH中的治疗作用也越来越受到人们的重视，有研究证实，一氧化氮合成酶(eNOS)、一氧化氮(NO)对维持许多动物和人的正常肺血管紧张度和逆转低氧诱导的肺血管收缩和血管重构具有关键性的作用[11]。细胞及动物水平研究显示，他汀类药物可能通过抑制内皮细胞和平滑肌细胞的增殖或迁移、改善内皮细胞的功能、促进eNOS的产生、增加NO的合成和释放及抑制内皮细胞分泌内皮素-1(ET-1)等机制降低PH[9-10]。国内外陆续有关于他汀类药物在慢性阻塞性肺疾病合并PH中的治疗的相关报道，并且均取得一定疗效。张郁青等[12]就应用阿托伐他汀治疗COPD合并PH进行的研究，结果表明阿托伐他汀可降低PH ，对患者的血压却无明显改变，提示其机制可能与升高循环中NO水平及降低ET-1水平有关。Lee等[13]进行的随机对照研究结果表明普伐他汀可能通过抑制ET-1的合成来改善COPD合并PH患者的运动耐量，降低其肺动脉压，改善运动引起的呼吸困难。
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2.2 前列环素 前列环素是一种舒血管物质，是特发性肺动脉高压(IPAH)最重要的有效治疗药物之一。研究证实COPD合并PH患者体内前列环素合酶水平降低。早在20年前即有关于静脉及雾化吸入前列环素的动物实验研究：静脉注射前列环素-2(PGI2)可使动物的mPAP降低，雾化吸入PGI2 可使增高的肺血管阻力(PVR)下降，认为这种作用是通过保持肺血管的正常弹性以适应低氧状态而发生的[14]。Saadjain等[15]做的小规模的研究：给予COPD合并PH的患者西氯他宁50 mg/d，治疗12个月，结果显示经过3～12个月的治疗，患者的mPAP和PVR均有降低，但有一个很小的副作用就是可以轻微地降低动脉血氧分压，还需进一步的研究观察。最近Matthew等[16]首次报到了持续吸入伊洛前列素能够改善COPD合并PH患者的临床症状及血流动力学。该报道为给予COPD合并重度PH的患者吸入伊洛前列素每次5 μg，每天6次的维持量，经过两年的治疗后，该患者的呼吸困难及运动耐量得到明显改善，而其副作用仅有轻微的咳嗽。该研究可能对今后前列腺素应用于COPD合并PH的治疗有启发。, http://www.100md.com(宋燕 房芳)