线粒体在细胞凋亡中的作用(1)
【摘要】 线粒体凋亡通路在细胞凋亡过程中处于中心地位，细胞色素C(Cytochrome c，cyt-c)从线粒体的释放起着至关重要的作用，Bcl-2家族蛋白中促凋亡和抑制凋亡蛋白之间的相互作用，控制着cyt-c等物质从线粒体的释放，在线粒体凋亡通路中发挥着重要的调控作用。临床诸多疾病的发生都与细胞凋亡相关，有望通过作用于线粒体通路中诸多调控蛋白在细胞凋亡过程中的作用靶点来阻断凋亡继续进行，从而治疗相关疾病。
【关键词】 细胞色素C； Bcl-2蛋白家族； 线粒体凋亡通路； 细胞凋亡； 凋亡相关疾病
【Abstract】 Mitochondria apoptosis pathway is a central link in the process of apoptosis ， and the releasing of cyt-c from mitochondria plays key role. The interaction of apoptosis-promoting and survival- promoting proteins of Bcl-2 protein family controls the releasing of cyt-c et al from mitochondria， and has distinctly important regulating effect on mitochondria apoptosis pathway. Apoptosis plays important role in many diseases. It is hopeful to interdict apoptosis by acting on target spots of regulating proteins of mitochondria apoptosis pathway， and accordingly treat related diseases.
, 百拇医药
【Key words】 Cyt-c； Bcl-2 protein family； Mitochondria apoptosis pathway； Apoptosis； Apoptosis related diseases
诸多因素可诱导线粒体通路介导的细胞凋亡，如：DNA的损伤、脱离了原来的生长环境、与细胞生存息息相关的生长因子或激素的缺乏等。在线粒体通路介导的细胞凋亡过程中，主要的反应是cyt-c的释放、电子传递的变化、Bcl家族蛋白的变化以及线粒体膜的改变。
1 细胞凋亡的简介
细胞凋亡是指机体在生理以及病理条件下，为了维持自身内环境的稳态，通过调控基因而使细胞产生的主动、有序的死亡过程，可产生一系列形态和生化方面的特征，包括染色体固缩、核碎裂、凋亡小体形成、细胞皱缩等。细胞凋亡是细胞正常的死亡过程，涉及一系列基因的激活、表达及调控等，但不会造成炎症和细胞自身的损伤，是细胞为了更好地适应其内外环境而自发引起的死亡过程。这一死亡过程因为严格受到程序的调控，所以又被称为细胞程序性死亡，其在维持机体正常生理平衡和清除机体衰老细胞等方面以及多种疾病中都起着重要的作用[1]。
, 百拇医药
蛋白裂解系统是细胞凋亡的中心环节，包括半胱氨酰蛋白酶家族，被称为半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶[2]。细胞凋亡包括两种途径，即Caspase依赖性和非Caspase依赖性细胞凋亡。Caspases分为两类：一类是上游启动者(initiators) Caspases，如Caspases-8、9等，它们可以裂解并激活其他Caspases；另一类是下游效应者(effectors)Caspases，主要包括Caspase-3、6、7，它们可以裂解各种底物，并分解细胞结构或使酶失活。而Caspase-3作为“刽子手”蛋白酶，在凋亡过程中起着关键性的作用。
2 Cyt-c在线粒体凋亡途径中的作用
国内外研究学者发现，凋亡的线粒体途径中最重要的就是线粒体结构和功能的重构导致一系列凋亡蛋白从线粒体内释放到细胞浆，这些蛋白包括cyt-c、Smac/DIABLO、AIF等。在这个过程中，线粒体起着传递和放大死亡信号的重要作用， 是凋亡的上游途径和Caspase 途径以及其他下游死亡途径互相作用的中心环节。cyt-c是线粒体呼吸链中传递电子的载体，电子在转运的过程中，伴随着质子从细胞质被泵到线粒体膜间隙，建立了线粒体的跨膜电位。当质子从线粒体膜间隙返流回细胞质中，使另一个蛋白复合体FOFl-ATP酶产生ATP。所有这些过程都严格有序的进行，如果cyt-c缺失或者功能障碍，将会导致线粒体呼吸链的功能出现异常，进而ATP的生成受阻，导致细胞能量缺乏而死亡。
, 百拇医药
正常情况下，cyt-c存在于线粒体内膜和外膜之间的腔隙内，细胞凋亡信号的刺激使其从线粒体内释放到细胞质。目前对cyt-c如何从线粒体进入胞浆的机理尚无确切定论，有3种可能性：(1)借助线粒体膜通透性转运孔(Mitochondria permeability transition pore， MPTP)被释放到胞浆[3]；(2)线粒体外膜存在cyt-c的特定通道，待信号刺激时会开放[4]；(3)由于K+的堆积，引起线粒体的肿胀甚至外膜破裂，以致cyt-c被释放[5]。在细胞凋亡过程中，cyt-c一旦释放，可引起两种反应过程，一是由于cyt-c释放到胞质中，线粒体内的cyt-c减少、缺失，可直接引起呼吸链电子传递过程中断，最后导致细胞的坏死，线粒体外膜通透性增高才使cyt-c通过外膜而释放到胞质。二是cyt-c可与细胞内的一种凋亡细胞蛋白酶激活因子结合，通过半胱氨酸蛋白酶募集域的作用，与Caspase-9 酶原和Apaf1形成cyt-c/Apaf-1/Caspase-9复合物即凋亡体，活化的 Caspase-9能激活下游的Caspases例如Caspase-3等，从而启动细胞凋亡[6]。Caspase-3家族在细胞凋亡机制中居中心地位，是直接导致凋亡细胞解体的蛋白酶系统。Caspase-3是哺乳动物细胞凋亡中的关键蛋白酶，一旦被激活，即引起下游一系列的级联反应，使细胞凋亡不可避免，因此，Caspase-3被称为“凋亡蛋白酶”。Luetjens等实验发现，活化的Caspase自身便可作用于线粒体并刺激其释放cyt-c，主要原因是活化的Caspase可以改变线粒体外膜的通透性，干扰电子传递链在线粒体膜上的运输，导致膜电位的变化，进而释放促凋亡因子。, 百拇医药(王佺荃等)
【关键词】 细胞色素C； Bcl-2蛋白家族； 线粒体凋亡通路； 细胞凋亡； 凋亡相关疾病
【Abstract】 Mitochondria apoptosis pathway is a central link in the process of apoptosis ， and the releasing of cyt-c from mitochondria plays key role. The interaction of apoptosis-promoting and survival- promoting proteins of Bcl-2 protein family controls the releasing of cyt-c et al from mitochondria， and has distinctly important regulating effect on mitochondria apoptosis pathway. Apoptosis plays important role in many diseases. It is hopeful to interdict apoptosis by acting on target spots of regulating proteins of mitochondria apoptosis pathway， and accordingly treat related diseases.
, 百拇医药
【Key words】 Cyt-c； Bcl-2 protein family； Mitochondria apoptosis pathway； Apoptosis； Apoptosis related diseases
诸多因素可诱导线粒体通路介导的细胞凋亡，如：DNA的损伤、脱离了原来的生长环境、与细胞生存息息相关的生长因子或激素的缺乏等。在线粒体通路介导的细胞凋亡过程中，主要的反应是cyt-c的释放、电子传递的变化、Bcl家族蛋白的变化以及线粒体膜的改变。
1 细胞凋亡的简介
细胞凋亡是指机体在生理以及病理条件下，为了维持自身内环境的稳态，通过调控基因而使细胞产生的主动、有序的死亡过程，可产生一系列形态和生化方面的特征，包括染色体固缩、核碎裂、凋亡小体形成、细胞皱缩等。细胞凋亡是细胞正常的死亡过程，涉及一系列基因的激活、表达及调控等，但不会造成炎症和细胞自身的损伤，是细胞为了更好地适应其内外环境而自发引起的死亡过程。这一死亡过程因为严格受到程序的调控，所以又被称为细胞程序性死亡，其在维持机体正常生理平衡和清除机体衰老细胞等方面以及多种疾病中都起着重要的作用[1]。
, 百拇医药
蛋白裂解系统是细胞凋亡的中心环节，包括半胱氨酰蛋白酶家族，被称为半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶[2]。细胞凋亡包括两种途径，即Caspase依赖性和非Caspase依赖性细胞凋亡。Caspases分为两类：一类是上游启动者(initiators) Caspases，如Caspases-8、9等，它们可以裂解并激活其他Caspases；另一类是下游效应者(effectors)Caspases，主要包括Caspase-3、6、7，它们可以裂解各种底物，并分解细胞结构或使酶失活。而Caspase-3作为“刽子手”蛋白酶，在凋亡过程中起着关键性的作用。
2 Cyt-c在线粒体凋亡途径中的作用
国内外研究学者发现，凋亡的线粒体途径中最重要的就是线粒体结构和功能的重构导致一系列凋亡蛋白从线粒体内释放到细胞浆，这些蛋白包括cyt-c、Smac/DIABLO、AIF等。在这个过程中，线粒体起着传递和放大死亡信号的重要作用， 是凋亡的上游途径和Caspase 途径以及其他下游死亡途径互相作用的中心环节。cyt-c是线粒体呼吸链中传递电子的载体，电子在转运的过程中，伴随着质子从细胞质被泵到线粒体膜间隙，建立了线粒体的跨膜电位。当质子从线粒体膜间隙返流回细胞质中，使另一个蛋白复合体FOFl-ATP酶产生ATP。所有这些过程都严格有序的进行，如果cyt-c缺失或者功能障碍，将会导致线粒体呼吸链的功能出现异常，进而ATP的生成受阻，导致细胞能量缺乏而死亡。
, 百拇医药
正常情况下，cyt-c存在于线粒体内膜和外膜之间的腔隙内，细胞凋亡信号的刺激使其从线粒体内释放到细胞质。目前对cyt-c如何从线粒体进入胞浆的机理尚无确切定论，有3种可能性：(1)借助线粒体膜通透性转运孔(Mitochondria permeability transition pore， MPTP)被释放到胞浆[3]；(2)线粒体外膜存在cyt-c的特定通道，待信号刺激时会开放[4]；(3)由于K+的堆积，引起线粒体的肿胀甚至外膜破裂，以致cyt-c被释放[5]。在细胞凋亡过程中，cyt-c一旦释放，可引起两种反应过程，一是由于cyt-c释放到胞质中，线粒体内的cyt-c减少、缺失，可直接引起呼吸链电子传递过程中断，最后导致细胞的坏死，线粒体外膜通透性增高才使cyt-c通过外膜而释放到胞质。二是cyt-c可与细胞内的一种凋亡细胞蛋白酶激活因子结合，通过半胱氨酸蛋白酶募集域的作用，与Caspase-9 酶原和Apaf1形成cyt-c/Apaf-1/Caspase-9复合物即凋亡体，活化的 Caspase-9能激活下游的Caspases例如Caspase-3等，从而启动细胞凋亡[6]。Caspase-3家族在细胞凋亡机制中居中心地位，是直接导致凋亡细胞解体的蛋白酶系统。Caspase-3是哺乳动物细胞凋亡中的关键蛋白酶，一旦被激活，即引起下游一系列的级联反应，使细胞凋亡不可避免，因此，Caspase-3被称为“凋亡蛋白酶”。Luetjens等实验发现，活化的Caspase自身便可作用于线粒体并刺激其释放cyt-c，主要原因是活化的Caspase可以改变线粒体外膜的通透性，干扰电子传递链在线粒体膜上的运输，导致膜电位的变化，进而释放促凋亡因子。, 百拇医药(王佺荃等)