基质金属蛋白酶(MMPS)与椎间盘退变相关性的研究进展(2)
3 MMPs的激活与椎间盘退变
椎间盘组织基质中存在许多激活MMPs的因子，正常人和IVDD患者的椎间盘组织均可测定出MMP-3和IL-1，但在退变椎间盘组织中的MMP-3和IL-1量较正常的要高出很多，推测在退变椎间盘组织中产生过量的MMP-3和IL-1与其基质过度降解有关[25]。在活体动物实验研究中，椎间盘内注射IL-1β引起MMP-3表达水平显著升高，与正常椎间盘内MMP-3表达水平差异有统计学意义(P<0.05)，与力学平衡破坏作用下椎间盘内MMP-3表达水平差异无统计学意义(P>0.05)[26]。有学者发现用不同剂量的IL-1β刺激体外培养的髓核细胞，可促进髓核细胞MMP-1、2、9、13的表达，且随IL-1β的浓度升高而升高，说明通过IL-1β的介导，促进髓核细胞MMP-1、2、9、13的表达，加速椎间盘基质分解[27]。
退变椎间盘组织中缺氧微环境可能诱导缺氧诱导因子(HIF)-1过度表达，HIF-1可能激活MMP-2参与IVDD。因为在退变椎间盘中，HIF-1α、MMP-2的表达明显高于正常者，且不同退变程度的表达也不同[28]。
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蛋白水解酶(Cathepsin)-L已被证实在退变椎间盘组织中有表达，椎间盘中MMP-3的表达与所注射Cathepsin-L剂量呈正相关，说明Cathepsin-L可能促进MMP-3的激活，推测Cathepsin-L可能促进椎间盘内MMP-3的生成，致使椎间盘内基质降解酶系统平衡被打破，基质以降解为主[29-30]。
4 MMPs与TIMPs的平衡与椎间盘退变
MMPs是ECM降解过程中主要细胞因子，能降解多糖以外的几乎所有ECM成分，TIMPs是MMPs的特异性和内源性抑制因子之一，可通过非共价结合的方式，与有活性的MMPs 1∶1稳定结合而发挥作用，TIMPs还有抑制细胞凋亡、刺激增殖的作用[31-32]。MMPs与TIMPs含量在退变的椎间盘组织中平行增加，TIMP-1及TIMP-2与椎间盘组织的退变联系较紧密[33]。
洪祖聪等[21]研究发现，TIMP-2在正常椎间盘中有较高表达，但正常椎间盘的TIMP-2阳性率明显高于MMP-2和MMP-14，推测椎间盘退变过程中MMP-2、TIMP-2分别起破坏和保护作用，认为二者在正常椎间盘中处于一种动态平衡，当某些因素使MMP-2不断增加，TIMP-2失去对MMP-2的抑制时，平衡关系破坏，即可能导致腰椎间盘退变。在测定突出和非突出腰椎间盘标本内MMP-3和TIMP-1的表达情况时，也发现两者的不平衡表达或许是腰椎间盘退变的因素[34]。相关学者还发现退变椎间盘组织中TIMP-1、TIMP-2随着MMP-1、MMP-9、MMP-13表达增加而增加，TIMPs的高表达能抑制MMPs的表达[35-36]。
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Handa等[37]发现，在生理负荷下TIMP-1含量增高，MMP-3降低，ECM中蛋白多糖合成代谢增加，分解代谢降低；当高于或者低于生理负荷时，MMP-3的含量增高，TIMP-1降低，蛋白多糖的分解高于合成，表明MMPs与TIMPs动态平衡受到机械负荷因素影响。
张博等[38]认为IVDD过程中TIMP-2起保护作用，其升高可能是MMPs降解作用刺激所致，TIMP-2参与MMPs-TIMP-2复合体的形成，抑制MMPs的作用，椎间盘组织中MMPs/TIMP-2表达失衡，可能是基质降解、椎间盘发生组织学退变的重要原因之一。
5 临床应用研究现状
在诊断和病情判断方面，金池等[39]应用显微图像分析系统及免疫组化S-P法检测不同临床病理分型的人腰椎间盘中MMP-7表达情况，观察到MMP-7的表达随着病变进展而增高，与腰椎间盘病变进展有关，但在突破纤维环后无变化，表明MMP-7可能通过影响纤维环而发挥作用，认为通过检测MMP-7可作为诊断椎间盘突出和了解其退变程度的指标。
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在IVDD的干预上，有研究认为通过抑制MMP-7的活性可干预腰椎间盘退变的进程[39]。从发现IL-1β可显著增加活体椎间盘内MMP-3来看，若能通过控制IL-1β的分泌或对抗IL-1β的作用以降低MMP-3的分泌，则可抑制椎间盘退变的发生[27]。
MMPs特异性地降解椎间盘基质的作用，目前已被临床利用来治疗腰椎间盘突出症，即胶原酶髓核化学溶解术。国内学者设想能否将MMP-3、MMP-7转移到突出髓核内，以加速突出髓核重吸收过程，从而为治疗椎间盘突出症提供一种新的临床技术[24]。目前尚未有MMP-3、MMP-7转移用于椎间盘突出治疗的报道。
在药物研究方面，谢炜等[40]的动物实验发现喂服或注射中高剂量的葛根素，可使椎间盘内MMP-3含量降低、转化生长因子(TGF)-β1含量增加，推断葛根素可能减少椎间盘内MMP-3生成，促进TGF-β1合成，从而延缓椎间盘的退变。
总之，进一步探索MMPs功能和作用机制，可为用TIMPs生物复合材料干预和治疗IVDD提供理论基础，通过抑制MMPs的合成及其酶活性，增加组织中酶抑制物水平，通过调节MMPs和TIMPs的平衡关系来控制椎间盘基质代谢，是干预和治疗IVDD的一个研究方向，可能成为临床干预和治疗IVDD的一种新途径，有关问题还需更深一步的探索研究。
, 百拇医药
参考文献
[1] David G，Ciurea A V，Mitrica M，et al.Impact of changes in extracellular matrix in the lumbar degenerative disc[J].J Med Life，2011，4(3)：269-274.
[2] Li H，Liang C，Tao Y，et al.Acidic pH conditions mimicking degenerative intervertebral discs impair the survival and biological behavior of human adipose -derived mesenchymal stem cells[J].Exp Biol Med(Maywood)，2012，237(7)：845-852., 百拇医药(卢家灵)
椎间盘组织基质中存在许多激活MMPs的因子，正常人和IVDD患者的椎间盘组织均可测定出MMP-3和IL-1，但在退变椎间盘组织中的MMP-3和IL-1量较正常的要高出很多，推测在退变椎间盘组织中产生过量的MMP-3和IL-1与其基质过度降解有关[25]。在活体动物实验研究中，椎间盘内注射IL-1β引起MMP-3表达水平显著升高，与正常椎间盘内MMP-3表达水平差异有统计学意义(P<0.05)，与力学平衡破坏作用下椎间盘内MMP-3表达水平差异无统计学意义(P>0.05)[26]。有学者发现用不同剂量的IL-1β刺激体外培养的髓核细胞，可促进髓核细胞MMP-1、2、9、13的表达，且随IL-1β的浓度升高而升高，说明通过IL-1β的介导，促进髓核细胞MMP-1、2、9、13的表达，加速椎间盘基质分解[27]。
退变椎间盘组织中缺氧微环境可能诱导缺氧诱导因子(HIF)-1过度表达，HIF-1可能激活MMP-2参与IVDD。因为在退变椎间盘中，HIF-1α、MMP-2的表达明显高于正常者，且不同退变程度的表达也不同[28]。
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蛋白水解酶(Cathepsin)-L已被证实在退变椎间盘组织中有表达，椎间盘中MMP-3的表达与所注射Cathepsin-L剂量呈正相关，说明Cathepsin-L可能促进MMP-3的激活，推测Cathepsin-L可能促进椎间盘内MMP-3的生成，致使椎间盘内基质降解酶系统平衡被打破，基质以降解为主[29-30]。
4 MMPs与TIMPs的平衡与椎间盘退变
MMPs是ECM降解过程中主要细胞因子，能降解多糖以外的几乎所有ECM成分，TIMPs是MMPs的特异性和内源性抑制因子之一，可通过非共价结合的方式，与有活性的MMPs 1∶1稳定结合而发挥作用，TIMPs还有抑制细胞凋亡、刺激增殖的作用[31-32]。MMPs与TIMPs含量在退变的椎间盘组织中平行增加，TIMP-1及TIMP-2与椎间盘组织的退变联系较紧密[33]。
洪祖聪等[21]研究发现，TIMP-2在正常椎间盘中有较高表达，但正常椎间盘的TIMP-2阳性率明显高于MMP-2和MMP-14，推测椎间盘退变过程中MMP-2、TIMP-2分别起破坏和保护作用，认为二者在正常椎间盘中处于一种动态平衡，当某些因素使MMP-2不断增加，TIMP-2失去对MMP-2的抑制时，平衡关系破坏，即可能导致腰椎间盘退变。在测定突出和非突出腰椎间盘标本内MMP-3和TIMP-1的表达情况时，也发现两者的不平衡表达或许是腰椎间盘退变的因素[34]。相关学者还发现退变椎间盘组织中TIMP-1、TIMP-2随着MMP-1、MMP-9、MMP-13表达增加而增加，TIMPs的高表达能抑制MMPs的表达[35-36]。
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Handa等[37]发现，在生理负荷下TIMP-1含量增高，MMP-3降低，ECM中蛋白多糖合成代谢增加，分解代谢降低；当高于或者低于生理负荷时，MMP-3的含量增高，TIMP-1降低，蛋白多糖的分解高于合成，表明MMPs与TIMPs动态平衡受到机械负荷因素影响。
张博等[38]认为IVDD过程中TIMP-2起保护作用，其升高可能是MMPs降解作用刺激所致，TIMP-2参与MMPs-TIMP-2复合体的形成，抑制MMPs的作用，椎间盘组织中MMPs/TIMP-2表达失衡，可能是基质降解、椎间盘发生组织学退变的重要原因之一。
5 临床应用研究现状
在诊断和病情判断方面，金池等[39]应用显微图像分析系统及免疫组化S-P法检测不同临床病理分型的人腰椎间盘中MMP-7表达情况，观察到MMP-7的表达随着病变进展而增高，与腰椎间盘病变进展有关，但在突破纤维环后无变化，表明MMP-7可能通过影响纤维环而发挥作用，认为通过检测MMP-7可作为诊断椎间盘突出和了解其退变程度的指标。
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在IVDD的干预上，有研究认为通过抑制MMP-7的活性可干预腰椎间盘退变的进程[39]。从发现IL-1β可显著增加活体椎间盘内MMP-3来看，若能通过控制IL-1β的分泌或对抗IL-1β的作用以降低MMP-3的分泌，则可抑制椎间盘退变的发生[27]。
MMPs特异性地降解椎间盘基质的作用，目前已被临床利用来治疗腰椎间盘突出症，即胶原酶髓核化学溶解术。国内学者设想能否将MMP-3、MMP-7转移到突出髓核内，以加速突出髓核重吸收过程，从而为治疗椎间盘突出症提供一种新的临床技术[24]。目前尚未有MMP-3、MMP-7转移用于椎间盘突出治疗的报道。
在药物研究方面，谢炜等[40]的动物实验发现喂服或注射中高剂量的葛根素，可使椎间盘内MMP-3含量降低、转化生长因子(TGF)-β1含量增加，推断葛根素可能减少椎间盘内MMP-3生成，促进TGF-β1合成，从而延缓椎间盘的退变。
总之，进一步探索MMPs功能和作用机制，可为用TIMPs生物复合材料干预和治疗IVDD提供理论基础，通过抑制MMPs的合成及其酶活性，增加组织中酶抑制物水平，通过调节MMPs和TIMPs的平衡关系来控制椎间盘基质代谢，是干预和治疗IVDD的一个研究方向，可能成为临床干预和治疗IVDD的一种新途径，有关问题还需更深一步的探索研究。
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参考文献
[1] David G，Ciurea A V，Mitrica M，et al.Impact of changes in extracellular matrix in the lumbar degenerative disc[J].J Med Life，2011，4(3)：269-274.
[2] Li H，Liang C，Tao Y，et al.Acidic pH conditions mimicking degenerative intervertebral discs impair the survival and biological behavior of human adipose -derived mesenchymal stem cells[J].Exp Biol Med(Maywood)，2012，237(7)：845-852., 百拇医药(卢家灵)