依折麦布的研究进展(2)
3 依折麦布联合他汀治疗的疗效及安全性
他汀类药物主要通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，有效地减少或阻断体内胆固醇的合成，使血浆总胆固醇下降，同时刺激低密度脂蛋白(LDL)的肝摄取，降低LDL-C及极低密度脂蛋白。而依折麦布能抑制胆固醇的吸收以及血管内皮细胞中胆固醇的聚集等作用。基于他汀与依折麦布的药代动力学研究提示两种药物之间的药代动力学无相互影响，可与他汀类药物可联合应用抑制胆固醇的吸收与合成，两药联合应用能加强降脂效果[12]。一直以来已有很多国内外试验证实他汀联合依折麦布治疗高脂血症是有效而安全的。加拿大和欧洲一项基于65岁以上人群的研究表明阿托伐他汀10 mg+依折麦布比单用阿托伐他汀20 mg更能使LDL-C、高密度脂蛋白(high density lipoprotein， HDL)、载脂蛋白B(apoprotein B， ApoB)达到目标值，试验观察12周后联合组与单用阿托伐他汀组的降脂的比率为LDL-C 47%比35%、HDL 63%比53%、ApoB 47%比38%，且具有较好的耐受性[13]。GRAVITY研究也证实小剂量他汀联合依折麦布比单独使用大剂量他汀能获得更大的降脂疗效，同时降低了他汀的不良反应的风险[14]。国外一项集合了17项试验，入组8667例受试者的荟萃分析提示他汀联合依折麦布比单独使用他汀更有效而安全，耐受性良好[15]。SAFE-ES研究提示瑞舒伐他汀(20 mg)与依折麦布+辛伐他汀(10 mg/40 mg)的降脂作用相似但却有更高的肌痛发生率[16]。国内外均有研究显示他汀联合依折麦布在肝肾功能异常的患者中有较好的疗效及安全性[17-19]。
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4 依折麦布调脂之外作用
依折麦布除抑制胆固醇吸收外，还有一些其他作用。缺血再灌注损伤是肝移植后最主要的损伤，给予肝移植后的小鼠小剂量依折麦布后检测血浆中氧化应激相关的酶了解其对氧化应激的作用，检测发现依折麦布升高原型谷胱甘肽酶水平、抑制谷胱甘肽过氧化物酶的活性，同时给予依折麦布的一组小鼠转氨酶水平低于对照组，提示依折麦布的抗氧化应激作用[20]。国外一项研究观察单独使用氟伐他汀和氟伐他汀联合依折麦布组的动脉粥样斑块的厚度，提示联合用药组较单药组更能增加易损斑块纤维帽的厚度，从而达到稳定斑块的作用[21]。给db/db糖尿病小鼠喂食依折麦布后观察小鼠胰岛分泌功能，结果显示依折麦布组胰岛第一时相分泌得到改善，胰岛内胰岛素表达强度依折麦布组明显高于对照组，改善糖耐量，恢复胰岛第一时相分泌，保护β细胞功能[22]。有研究提示依折麦布可通过抑制多个基因的表达减少肝脏脂肪合成，减少胰岛素抵抗，延缓脂肪肝的进展[23]。基于大鼠血管平滑肌细胞的研究表明，依折麦布还可通过调节脂蛋白代谢基因的表达从而减少脂质在血管内皮细胞中的聚集[24-25]。众所周知，动脉粥样硬化的发病机制有内皮损伤、氧化应激、胰岛素抵抗等因素，正是由于依折麦布的抑制炎症、抗氧化以及血管内皮等作用，从而能抑制动脉粥样氧化，因而奠定了该药在心脑血管预后方面的作用基础。
, 百拇医药
5 展望
调脂治疗是心脑血管疾病防治的重中之重，随着研究的不断深入，依折麦布的调脂疗效及心血管获益，同时具有其他调脂之外的作用及安全性良好的优势，但相关实验仍然很少，资料仍不全面，较多的循证学证据仍指向他汀类药物。同时有研究表明依折麦布促进胆固醇的合成，可能是导致依折麦布降胆固醇不理想的原因[26]。对于依折麦布的作用机制及其疗效仍有待进一步研究。
参考文献
[1]吴春芳，吴轶赟，阳承建.2型糖尿病患者血浆致动脉粥样硬化指数相关危险因素研究[J].中国医学创新，2014，11(18)：63-65.
[2] Baigent C， Keech A， Kearney P M， et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment： prospective meta-analysis of data from 90，056 participants in 14 randomised trials of statins[J]. Lancet，2005，366(9493)：1267-1278.
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[3] Daida H， Teramoto T， Kitagawa Y， et al. The relationship between low-density lipoprotein cholesterol levels and the incidence of cardiovascular disease in high-risk patients treated with pravastatin： main results of the APPROACH-J study[J]. Int Heart J，2014，55(1)：39-41.
[4] Stone N J， Robinson J G， Lichtenstein A H， et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults： a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. Circulation，2014，129(25 Suppl 2)：S1-45.
[5]胡大一，郭艺芳.选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识(2013版)[J].中华内科杂志，2013，52(7)：617-620., 百拇医药(杨云红 李兴德)
他汀类药物主要通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，有效地减少或阻断体内胆固醇的合成，使血浆总胆固醇下降，同时刺激低密度脂蛋白(LDL)的肝摄取，降低LDL-C及极低密度脂蛋白。而依折麦布能抑制胆固醇的吸收以及血管内皮细胞中胆固醇的聚集等作用。基于他汀与依折麦布的药代动力学研究提示两种药物之间的药代动力学无相互影响，可与他汀类药物可联合应用抑制胆固醇的吸收与合成，两药联合应用能加强降脂效果[12]。一直以来已有很多国内外试验证实他汀联合依折麦布治疗高脂血症是有效而安全的。加拿大和欧洲一项基于65岁以上人群的研究表明阿托伐他汀10 mg+依折麦布比单用阿托伐他汀20 mg更能使LDL-C、高密度脂蛋白(high density lipoprotein， HDL)、载脂蛋白B(apoprotein B， ApoB)达到目标值，试验观察12周后联合组与单用阿托伐他汀组的降脂的比率为LDL-C 47%比35%、HDL 63%比53%、ApoB 47%比38%，且具有较好的耐受性[13]。GRAVITY研究也证实小剂量他汀联合依折麦布比单独使用大剂量他汀能获得更大的降脂疗效，同时降低了他汀的不良反应的风险[14]。国外一项集合了17项试验，入组8667例受试者的荟萃分析提示他汀联合依折麦布比单独使用他汀更有效而安全，耐受性良好[15]。SAFE-ES研究提示瑞舒伐他汀(20 mg)与依折麦布+辛伐他汀(10 mg/40 mg)的降脂作用相似但却有更高的肌痛发生率[16]。国内外均有研究显示他汀联合依折麦布在肝肾功能异常的患者中有较好的疗效及安全性[17-19]。
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4 依折麦布调脂之外作用
依折麦布除抑制胆固醇吸收外，还有一些其他作用。缺血再灌注损伤是肝移植后最主要的损伤，给予肝移植后的小鼠小剂量依折麦布后检测血浆中氧化应激相关的酶了解其对氧化应激的作用，检测发现依折麦布升高原型谷胱甘肽酶水平、抑制谷胱甘肽过氧化物酶的活性，同时给予依折麦布的一组小鼠转氨酶水平低于对照组，提示依折麦布的抗氧化应激作用[20]。国外一项研究观察单独使用氟伐他汀和氟伐他汀联合依折麦布组的动脉粥样斑块的厚度，提示联合用药组较单药组更能增加易损斑块纤维帽的厚度，从而达到稳定斑块的作用[21]。给db/db糖尿病小鼠喂食依折麦布后观察小鼠胰岛分泌功能，结果显示依折麦布组胰岛第一时相分泌得到改善，胰岛内胰岛素表达强度依折麦布组明显高于对照组，改善糖耐量，恢复胰岛第一时相分泌，保护β细胞功能[22]。有研究提示依折麦布可通过抑制多个基因的表达减少肝脏脂肪合成，减少胰岛素抵抗，延缓脂肪肝的进展[23]。基于大鼠血管平滑肌细胞的研究表明，依折麦布还可通过调节脂蛋白代谢基因的表达从而减少脂质在血管内皮细胞中的聚集[24-25]。众所周知，动脉粥样硬化的发病机制有内皮损伤、氧化应激、胰岛素抵抗等因素，正是由于依折麦布的抑制炎症、抗氧化以及血管内皮等作用，从而能抑制动脉粥样氧化，因而奠定了该药在心脑血管预后方面的作用基础。
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5 展望
调脂治疗是心脑血管疾病防治的重中之重，随着研究的不断深入，依折麦布的调脂疗效及心血管获益，同时具有其他调脂之外的作用及安全性良好的优势，但相关实验仍然很少，资料仍不全面，较多的循证学证据仍指向他汀类药物。同时有研究表明依折麦布促进胆固醇的合成，可能是导致依折麦布降胆固醇不理想的原因[26]。对于依折麦布的作用机制及其疗效仍有待进一步研究。
参考文献
[1]吴春芳，吴轶赟，阳承建.2型糖尿病患者血浆致动脉粥样硬化指数相关危险因素研究[J].中国医学创新，2014，11(18)：63-65.
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