Survivin与卵巢癌相关性的研究现状(2)
1.2 作用机制 Survivin对肿瘤细胞的调节主要通过抑制细胞凋亡和调节细胞周期两个方面协调进行。
细胞凋亡指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。对生物体而言，它是必须的，一定的，为更好的适应生存环境而主动争取的一种死亡过程，它是凋亡促进因子和凋亡抑制因子协调共同作用的结果。细胞凋亡分为两种途径，一种是外源性途径，又叫死亡受体途径，肿瘤坏死因子(TNF)超家族的死亡配体和相关的细胞表面死亡受体结合，使其三聚化，并通过死亡域募集衔接蛋白，此蛋白与pro-caspase-8形成复合物，称为死亡诱导信号复合物，pro-caspase-8自我剪切并活化，通过级联反应激活下级caspase，导致细胞凋亡；另外一种为内源性途径，又称线粒体或细胞色素C介导的通路，此通路中线粒体是细胞凋亡调控中心，细胞色素C从线粒体释放为关键，其释放到胞质与凋亡相关因子(Apaf-1)结合，促进pro-caspase-9与其结合形成凋亡小体，激活caspase-9，通过级联反应诱导凋亡。
, 百拇医药
Survivin可以通过多种凋亡刺激从而抑制细胞死亡，包括Fas/FasL，细胞凋亡蛋白酶和对抗肿瘤药物等。但Survivin对凋亡的抑制作用，主要可能通过以下两种途径进行：(1)Survivin通过自身特殊的氨基酸残基，与凋亡终末效应酶caspase-3和caspase-7结合，直接抑制细胞的凋亡[6]；(2)Survivin可以与细胞周期依赖激酶CDK4形成Survivin/CDK4复合物，使P21从P21/CDK4复合物中释放出来，与线粒体pro-caspase-3相互作用，启动caspase-3的灭活，从而抑制由Fas介导的细胞死亡[7]。Survivin对细胞周期的调节主要通过参与有丝分裂来完成，通过和CDK4形成复合物，可以直接或间接激活CDK2/CyclinE，从而启动有丝分裂。而且，Survivin还与有丝分裂中纺锤体微管，着丝粒及胞内mid-bodies有相关性[8]，还参与调解染色体纺锤体检查点，通过其过度表达，抑制G1期静止，使细胞快速向S期转化。在有丝分裂的G2/M期，检测到Survivin的表达明显增加，从而使细胞失去了正常增殖周期中凋亡开关的限制，帮助肿瘤细胞逃避周期监测点，从而使肿瘤细胞异常增殖并导致恶性转化。Huang等[9]通过对FSH上调Survivin的表达下调程序性细胞死亡基因6(PDCD6)和死亡受体5(DR5)的表达抑制卵巢癌细胞的凋亡的机制的研究中发现，FSH可以通过SAPK/JNK和PI3K/AKT蛋白激酶通路激活Survivin因子，且FSH所诱导的DR5的下调就是此通路激活的Survivin来介导的，这也暗示了Survivin在调节细胞凋亡有潜在的作用。而且，Survivin的过度表达会促使细胞保护因子抵抗一系列的凋亡刺激，相反，Survivin的表达和功能的下降会引起肿瘤细胞的自发性凋亡并且增加细胞对凋亡刺激的敏感性。因此，Survivin是调控细胞增殖和凋亡的重要因素，不仅可以抑制细胞凋亡，还可以通过参与有丝分裂促进细胞周期的进程。
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2 Survivin在卵巢癌中的表达及临床意义
2.1 Survivin的表达与卵巢癌发生、发展的关系 Survivin可通过抑制肿瘤细胞的凋亡，促进细胞的有丝分裂进而促进卵巢癌的发生发展。有研究通过半定量RT-PCR及免疫组化的方法分别检测了Survivin mRNA及蛋白在上皮性卵巢癌、良性上皮性卵巢肿瘤和正常卵巢组织中的表达发现，Survivin mRNA及蛋白质在卵巢癌组织中呈现高表达(P<0.001)，且随着临床分期和组织学分级的升高而显著增加(P<0.05)。同时对不同组织来源的上皮性卵巢癌的表达情况进行对比发现，差异均无显著意义[10]。且国内的研究报道未见Survivin的表达与患者年龄之间有相关性。但Chan等[11]研究发现，Survivin基因启动子的多样性和卵巢癌的发病年龄有关。研究中，针对168例早期卵巢癌患者，用PCR-RFLP的方法，最终从所有样本中得到所有的也是最常见的且独立的5个Survivin基因启动子：-1547A/G [rs3764383]、-644C/T [rs8073903]、-625C/G [rs8073069]、-241C/T [rs17878467]、及-31G/C [rs9904341]。通过基因形态与发病年龄关系的研究发现，-1547A/G和-31G/C的基因与卵巢癌发病年龄有相关性，-1547AA基因形态的患者发病年龄比-1547GG的患者发病年龄小，差异有统计学意义(58.8岁vs.70.01岁，P=0.001)，而且等位基因A在发病年龄与-1547A/G之间有计量反应。-31CC基因形态的患者与-31GG基因相比，尽管差异无统计学意义，但发病年龄也下降(57.1岁vs.62.8岁，P=0.058)。将两个SNPs(Survivin基因单个核苷酸多态性)结合起来研究发现，26个患者-1547AA和-31CC都表达，在所有患者中发病年龄最小。而且在联合基因形态中，随着A和C等位基因表达数量的下降，发病年龄有逐渐增高的趋势。针对患者的预后研究发现，-625C/G SNP会影响患者的中位无病生存期，在37例患者中，-625C等位基因患者的预后差。此研究暗示了Survivin启动子的基因多样性在卵巢癌临床病理参数的改变中发挥着重要的作用，为卵巢癌研究进展的进程促成了一大步。
, 百拇医药
2.2 Survivin与卵巢癌血管生成的关系 早期的研究发现，肿瘤细胞会表达血管内皮生长因子(VEGF)，这是因为恶性肿瘤的快速生长需要丰富的血供，VEGF在新生血管生成的过程中发挥了重要的作用，为肿瘤提供营养素和氧气，从而促进肿瘤细胞的存活和生长。研究发现，在新生的血管内皮细胞中，Survivin的表达可以上调6～8倍[12]。因此，最新的观点认为，Survivin和VEGF在肿瘤组织中有相互促进、协调的作用。Jaime等[13]研究发现，Survivin的表达可以通过PI3K/Akt信号转导通路途径促进β-catenin/Tcf-Lef依赖的转录从而促进VEGF诱导的肿瘤血管的生成。还有文献[14]研究显示，在VEGF的刺激下，血管内皮细胞Survivin的表达水平上调约16倍。且国内有人对宫颈癌的组织标本研究发现，Survivin与VEGF的表达呈显著正相关(r=0.358，P<0.05)，暗示了VEGF的上调表达可能直接或间接的参与Survivin的基因转录，蛋白合成的调控，及其蛋白功能活化的过程，从而增加Survivin的积累。, 百拇医药(谷毅博等)
细胞凋亡指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。对生物体而言，它是必须的，一定的，为更好的适应生存环境而主动争取的一种死亡过程，它是凋亡促进因子和凋亡抑制因子协调共同作用的结果。细胞凋亡分为两种途径，一种是外源性途径，又叫死亡受体途径，肿瘤坏死因子(TNF)超家族的死亡配体和相关的细胞表面死亡受体结合，使其三聚化，并通过死亡域募集衔接蛋白，此蛋白与pro-caspase-8形成复合物，称为死亡诱导信号复合物，pro-caspase-8自我剪切并活化，通过级联反应激活下级caspase，导致细胞凋亡；另外一种为内源性途径，又称线粒体或细胞色素C介导的通路，此通路中线粒体是细胞凋亡调控中心，细胞色素C从线粒体释放为关键，其释放到胞质与凋亡相关因子(Apaf-1)结合，促进pro-caspase-9与其结合形成凋亡小体，激活caspase-9，通过级联反应诱导凋亡。
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Survivin可以通过多种凋亡刺激从而抑制细胞死亡，包括Fas/FasL，细胞凋亡蛋白酶和对抗肿瘤药物等。但Survivin对凋亡的抑制作用，主要可能通过以下两种途径进行：(1)Survivin通过自身特殊的氨基酸残基，与凋亡终末效应酶caspase-3和caspase-7结合，直接抑制细胞的凋亡[6]；(2)Survivin可以与细胞周期依赖激酶CDK4形成Survivin/CDK4复合物，使P21从P21/CDK4复合物中释放出来，与线粒体pro-caspase-3相互作用，启动caspase-3的灭活，从而抑制由Fas介导的细胞死亡[7]。Survivin对细胞周期的调节主要通过参与有丝分裂来完成，通过和CDK4形成复合物，可以直接或间接激活CDK2/CyclinE，从而启动有丝分裂。而且，Survivin还与有丝分裂中纺锤体微管，着丝粒及胞内mid-bodies有相关性[8]，还参与调解染色体纺锤体检查点，通过其过度表达，抑制G1期静止，使细胞快速向S期转化。在有丝分裂的G2/M期，检测到Survivin的表达明显增加，从而使细胞失去了正常增殖周期中凋亡开关的限制，帮助肿瘤细胞逃避周期监测点，从而使肿瘤细胞异常增殖并导致恶性转化。Huang等[9]通过对FSH上调Survivin的表达下调程序性细胞死亡基因6(PDCD6)和死亡受体5(DR5)的表达抑制卵巢癌细胞的凋亡的机制的研究中发现，FSH可以通过SAPK/JNK和PI3K/AKT蛋白激酶通路激活Survivin因子，且FSH所诱导的DR5的下调就是此通路激活的Survivin来介导的，这也暗示了Survivin在调节细胞凋亡有潜在的作用。而且，Survivin的过度表达会促使细胞保护因子抵抗一系列的凋亡刺激，相反，Survivin的表达和功能的下降会引起肿瘤细胞的自发性凋亡并且增加细胞对凋亡刺激的敏感性。因此，Survivin是调控细胞增殖和凋亡的重要因素，不仅可以抑制细胞凋亡，还可以通过参与有丝分裂促进细胞周期的进程。
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2 Survivin在卵巢癌中的表达及临床意义
2.1 Survivin的表达与卵巢癌发生、发展的关系 Survivin可通过抑制肿瘤细胞的凋亡，促进细胞的有丝分裂进而促进卵巢癌的发生发展。有研究通过半定量RT-PCR及免疫组化的方法分别检测了Survivin mRNA及蛋白在上皮性卵巢癌、良性上皮性卵巢肿瘤和正常卵巢组织中的表达发现，Survivin mRNA及蛋白质在卵巢癌组织中呈现高表达(P<0.001)，且随着临床分期和组织学分级的升高而显著增加(P<0.05)。同时对不同组织来源的上皮性卵巢癌的表达情况进行对比发现，差异均无显著意义[10]。且国内的研究报道未见Survivin的表达与患者年龄之间有相关性。但Chan等[11]研究发现，Survivin基因启动子的多样性和卵巢癌的发病年龄有关。研究中，针对168例早期卵巢癌患者，用PCR-RFLP的方法，最终从所有样本中得到所有的也是最常见的且独立的5个Survivin基因启动子：-1547A/G [rs3764383]、-644C/T [rs8073903]、-625C/G [rs8073069]、-241C/T [rs17878467]、及-31G/C [rs9904341]。通过基因形态与发病年龄关系的研究发现，-1547A/G和-31G/C的基因与卵巢癌发病年龄有相关性，-1547AA基因形态的患者发病年龄比-1547GG的患者发病年龄小，差异有统计学意义(58.8岁vs.70.01岁，P=0.001)，而且等位基因A在发病年龄与-1547A/G之间有计量反应。-31CC基因形态的患者与-31GG基因相比，尽管差异无统计学意义，但发病年龄也下降(57.1岁vs.62.8岁，P=0.058)。将两个SNPs(Survivin基因单个核苷酸多态性)结合起来研究发现，26个患者-1547AA和-31CC都表达，在所有患者中发病年龄最小。而且在联合基因形态中，随着A和C等位基因表达数量的下降，发病年龄有逐渐增高的趋势。针对患者的预后研究发现，-625C/G SNP会影响患者的中位无病生存期，在37例患者中，-625C等位基因患者的预后差。此研究暗示了Survivin启动子的基因多样性在卵巢癌临床病理参数的改变中发挥着重要的作用，为卵巢癌研究进展的进程促成了一大步。
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2.2 Survivin与卵巢癌血管生成的关系 早期的研究发现，肿瘤细胞会表达血管内皮生长因子(VEGF)，这是因为恶性肿瘤的快速生长需要丰富的血供，VEGF在新生血管生成的过程中发挥了重要的作用，为肿瘤提供营养素和氧气，从而促进肿瘤细胞的存活和生长。研究发现，在新生的血管内皮细胞中，Survivin的表达可以上调6～8倍[12]。因此，最新的观点认为，Survivin和VEGF在肿瘤组织中有相互促进、协调的作用。Jaime等[13]研究发现，Survivin的表达可以通过PI3K/Akt信号转导通路途径促进β-catenin/Tcf-Lef依赖的转录从而促进VEGF诱导的肿瘤血管的生成。还有文献[14]研究显示，在VEGF的刺激下，血管内皮细胞Survivin的表达水平上调约16倍。且国内有人对宫颈癌的组织标本研究发现，Survivin与VEGF的表达呈显著正相关(r=0.358，P<0.05)，暗示了VEGF的上调表达可能直接或间接的参与Survivin的基因转录，蛋白合成的调控，及其蛋白功能活化的过程，从而增加Survivin的积累。, 百拇医药(谷毅博等)