AMPA受体及其在癫痫治疗中的发展(2)
4 AMPA受体的分布
虽然AMPA受体广泛分布于中枢神经系统，并存在于所有有关癫痫的领域，包括脑皮层，杏仁核和丘脑[17]。但是AMPA受体四个亚基在这些区域的表达并不相同：在前脑，GluA 1、GluA 2、和GluA 3的表达最为丰富，除了丘脑一些核团，GluA 4的表达也相当丰富。大约80%的AMPA受体位于海马CA1区的椎体神经元，这些受体也是GluA 1/GluA 2异聚体[18]。在这个和其他脑区的EPSPs的AMPA受体主要由GluA 3/GluA 2亚基组成。AMPA受体位于突触后膜，但是他们可以移动到膜中，并可以移动到突触外[19]。在某些突触，AMPA受体局部分布于突触前轴突末梢来调节神经递质的释放。
5 AMPA受体拮抗剂药理学
AMPA受体的药理学作用在20世纪80年代被发现，并在以后的临床工作中得到快速的发展。因为AMPA受体主要作用于中枢神经系统[20]，所以其拮抗剂对周围神经系统和其他器官并不产生明显的副作用。首先发现的AMPA受体拮抗剂为喹喔啉二酮类药物(如CNQX)，其发挥作用主要是竞争性的与谷氨酸识别位点结合。AMPA受体通道的开放主要与其激动剂相结合，包括天然和合成的谷氨酸，但是更多是与AMPA相结合。当AMPA和受体结合后，在激动剂周围的两个球形蛋白质间产生了一个类似口袋的区域，从而发挥效能作用。早期的喹喔啉二酮类药物由于血脑屏障的作用，在体内活性不佳；但是后来发现的类似剂如NBQX，表现出较好的内在活性[21]，并在不同的癫痫中发挥着抗惊厥的作用。后来又随之发现了其他的一些类似药物如YM872、YM90K、ZK200775和AMP397[22-27]。另有一些结构不同的竞争性的AMPA受体拮抗剂在体内的抗惊厥活性还不确定，如包括吡嗪衍生物RPR117824[28-29]；靛红肟如NS1209(SPD502)[30]，NS1209治疗癫痫只在静脉注射中起作用，口服无明显效果。十氢异喹LY293558是另外一种结构新颖的竞争性AMPA受体拮抗剂，其在体内也具有体内抗惊厥活性。虽然LY293558最初只被认为是一种选择性AMPA受体拮抗剂，但目前发现其抑制GluK1红藻氨酸受体效力更为强大。
, 百拇医药
在20世纪90年代初，GYKI52466调节的2，3-苯二氮认为是一类新的选择性的AMPA受体拮抗剂[31]。这与以前的AMPA受体拮抗剂相比，其发挥作用主要是负性调节谷氨酸位点的活动，所以具有更为广泛的抗惊厥的作用[32]。2，3-苯二氮卓类AMPA受体拮抗剂如他仑帕奈，是一种选择性的AMPA受体。他们不仅可抑制NMDA受体，而且还能轻度抑制红藻氨酸受体。除了2，3-苯二氮卓类，也发现了几种结构不同的非竞争性AMPA受体拮抗剂，包括酞类的YM928和咪唑类的GYKI47261[33-35]等。最近，又发现了一种强效的非竞争性AMPA受体拮抗剂吡仑帕奈，在临床试验中发现科研治疗癫痫的部分发作，而且具有更好的安全性和显著疗效[36]。
6 结论
近三十年的研究都证实AMPA受体在癫痫的同步中发挥着重要作用，并且在体外和动物模型的研究中都证实AMPA受体可作为一种潜在的具有保护作用的靶点。也有证明吡仑帕奈可有效地治疗癫痫的部分发作，从而也验证了AMPA受体可作为一种新型癫痫治疗的靶点。这些研究无疑对研究其他治疗癫痫和中枢神经系统紊乱的AMPA受体药物打好了良好的基础。
, 百拇医药
参考文献
[1] Rogawski M A，Loscher W.The neurobiology of antiepileptic drugs[J]. Nat Rev Neurosci，2004，5(7)：553-564.
[2] Haas H L，Jefferys J G.Low-calcium field burst discharges of CA1 pyramidal neurones in rat hippocampal slices[J]. J Physiol，1984，354 (1)：185-201.
[3] Taylor C P.How do seizures begin？ Clues from hippocampal slices[J]. Trends Neurosci，1988，11(9)：375-377.
, http://www.100md.com
[4] Jefferys J G，Traub R D.Electrophysiological substrates for focal epilepsies[J]. Prog Brain Res，1998，116(6)：351-358.
[5] Miles R，Wong R K S.Single neurones can initiate synchronized population discharge in the hippocampus[J]. Nature，1983，306(5941)：371-373.
[6] Traub R D，Wong R K S.Cellular mechanism of neuronal synchronization in epilepsy[J]. Science，1982，216(1)：745-747.
[7] Miles R，Wong R K S.Inhibitory control of local excitatory circuits in the guinea-pig hippocampus[J]. J Physiol，1987，388(3)：611-629.
[8] Miles R，Wong R K S.Excitatory synaptic interactions between CA3 neurones in the guinea-pig hippocampus[J]. J Physiol，1986，373(5)：397-418., http://www.100md.com(朱瑞清 韩丽华 鹿勇)
虽然AMPA受体广泛分布于中枢神经系统，并存在于所有有关癫痫的领域，包括脑皮层，杏仁核和丘脑[17]。但是AMPA受体四个亚基在这些区域的表达并不相同：在前脑，GluA 1、GluA 2、和GluA 3的表达最为丰富，除了丘脑一些核团，GluA 4的表达也相当丰富。大约80%的AMPA受体位于海马CA1区的椎体神经元，这些受体也是GluA 1/GluA 2异聚体[18]。在这个和其他脑区的EPSPs的AMPA受体主要由GluA 3/GluA 2亚基组成。AMPA受体位于突触后膜，但是他们可以移动到膜中，并可以移动到突触外[19]。在某些突触，AMPA受体局部分布于突触前轴突末梢来调节神经递质的释放。
5 AMPA受体拮抗剂药理学
AMPA受体的药理学作用在20世纪80年代被发现，并在以后的临床工作中得到快速的发展。因为AMPA受体主要作用于中枢神经系统[20]，所以其拮抗剂对周围神经系统和其他器官并不产生明显的副作用。首先发现的AMPA受体拮抗剂为喹喔啉二酮类药物(如CNQX)，其发挥作用主要是竞争性的与谷氨酸识别位点结合。AMPA受体通道的开放主要与其激动剂相结合，包括天然和合成的谷氨酸，但是更多是与AMPA相结合。当AMPA和受体结合后，在激动剂周围的两个球形蛋白质间产生了一个类似口袋的区域，从而发挥效能作用。早期的喹喔啉二酮类药物由于血脑屏障的作用，在体内活性不佳；但是后来发现的类似剂如NBQX，表现出较好的内在活性[21]，并在不同的癫痫中发挥着抗惊厥的作用。后来又随之发现了其他的一些类似药物如YM872、YM90K、ZK200775和AMP397[22-27]。另有一些结构不同的竞争性的AMPA受体拮抗剂在体内的抗惊厥活性还不确定，如包括吡嗪衍生物RPR117824[28-29]；靛红肟如NS1209(SPD502)[30]，NS1209治疗癫痫只在静脉注射中起作用，口服无明显效果。十氢异喹LY293558是另外一种结构新颖的竞争性AMPA受体拮抗剂，其在体内也具有体内抗惊厥活性。虽然LY293558最初只被认为是一种选择性AMPA受体拮抗剂，但目前发现其抑制GluK1红藻氨酸受体效力更为强大。
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在20世纪90年代初，GYKI52466调节的2，3-苯二氮认为是一类新的选择性的AMPA受体拮抗剂[31]。这与以前的AMPA受体拮抗剂相比，其发挥作用主要是负性调节谷氨酸位点的活动，所以具有更为广泛的抗惊厥的作用[32]。2，3-苯二氮卓类AMPA受体拮抗剂如他仑帕奈，是一种选择性的AMPA受体。他们不仅可抑制NMDA受体，而且还能轻度抑制红藻氨酸受体。除了2，3-苯二氮卓类，也发现了几种结构不同的非竞争性AMPA受体拮抗剂，包括酞类的YM928和咪唑类的GYKI47261[33-35]等。最近，又发现了一种强效的非竞争性AMPA受体拮抗剂吡仑帕奈，在临床试验中发现科研治疗癫痫的部分发作，而且具有更好的安全性和显著疗效[36]。
6 结论
近三十年的研究都证实AMPA受体在癫痫的同步中发挥着重要作用，并且在体外和动物模型的研究中都证实AMPA受体可作为一种潜在的具有保护作用的靶点。也有证明吡仑帕奈可有效地治疗癫痫的部分发作，从而也验证了AMPA受体可作为一种新型癫痫治疗的靶点。这些研究无疑对研究其他治疗癫痫和中枢神经系统紊乱的AMPA受体药物打好了良好的基础。
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参考文献
[1] Rogawski M A，Loscher W.The neurobiology of antiepileptic drugs[J]. Nat Rev Neurosci，2004，5(7)：553-564.
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[7] Miles R，Wong R K S.Inhibitory control of local excitatory circuits in the guinea-pig hippocampus[J]. J Physiol，1987，388(3)：611-629.
[8] Miles R，Wong R K S.Excitatory synaptic interactions between CA3 neurones in the guinea-pig hippocampus[J]. J Physiol，1986，373(5)：397-418., http://www.100md.com(朱瑞清 韩丽华 鹿勇)