乌司他丁对多发伤患者凝血功能和预后影响的研究(2)
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.31.002
多发伤是指由单一致伤因素造成的2个或2个以上解剖部位的损伤[1]。约30%多发伤患者在送达医院时即已存在凝血功能的异常，称为创伤性凝血病(Trauma induced coagulopathy，TIC)。23.3%严重创伤患者在收住ICU的24 h内仍有并发TIC的可能，凝血异常明显增加器官功能衰竭发生风险和病死率[2]。本研究目的为探讨早期应用乌司他丁注射液对多发伤患者凝血功能和预后的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2013年7月-2014年7月收住本院ICU的多发伤患者40例，其中男27例，女13例，平均(28.63±13.72)岁，患者从受伤到入组平均时间为(2.6±1.3)h。入院时均有凝血功能障碍，且损伤严重程度评分(Injury severity score， ISS)≥16分。除外既往有慢性肝病史、凝血系统疾病、慢性心肺疾患病史、服用影响出凝血功能药物患者及妊娠妇女，24 h内死亡病例自动退出。随机分为常规治疗组(简称常规组)和乌司他丁组，每组各20例，两组入院时无论是年龄、性别、收入ICU时间、心率、血压和ISS及APACHE II评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。
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1.2 方法 常规组给予包括手术、液体复苏、呼吸循环支持、止血、输血、预防感染及维持内环境水盐电解质平衡等对症支持治疗。乌司他丁组在常规治疗基础上于入院当日开始使用乌司他丁注射液(天普洛安，广东天普生化医药股份有限公司)静脉点滴，剂量：40万U(加入100 mL生理盐水)，2次/d，连用1周。
1.3 观察项目 记录两组治疗前和治疗后第3天、第5天、第7天血小板计数(PLT)、凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)及D-二聚体(D-D)，同时记录急性生理和慢性健康状态评分(APACHE II)、ICU住院天数、MODS发生率和28 d死亡率。
1.4 凝血功能障碍和多脏器衰竭(MODS)诊断标准 凝血功能障碍标准：PT或APTT延长(PT>14.8 s，APTT>48 s)，或血小板计数减少(<150×109/L)，或24 h之内血小板计数下降>50×109/L[3]。依据1995年修订的MODS病情分期诊断及严重程度评分标准判断是否存在MODS及记录累计器官数[4]。
, 百拇医药
1.5 统计学处理 使用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析，计量资料采用(x±s)表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后凝血指标比较 治疗前两组的PLT均有明显减少，PT、APTT明显延长，FIB、D-D明显增高，两组治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后第7天乌司他丁组PLT计数、PT、APTT、FIB及D-D均有明显的改善，与常规组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
2.2 两组的MODS发生率、住ICU平均天数、28 d死亡率比较 乌司他丁组并发MODS率为8例(40.0%)、死亡率为5例(25.0%)均低于常规组的13例(65.0%)、8例(40.0%)，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)；住ICU平均天数乌司他丁组明显短于常规组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。
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3 讨论
多发伤患者病情重，病死率高，凝血功能是创伤患者预后的最准确预测指标之一，同时也是严重创伤救治过程中的盲点及难点[5]。研究表明，多发伤患者到达医院时常处于严重的生理功能紊乱和机体代谢功能失调状态，凝血系统被激活，凝血因子大量减少、纤溶亢进或三者兼有，致使大出血和创伤性凝血病，而主治损伤、休克、血液稀释、低体温、酸中毒和炎性反应是创伤性凝血病的6个关键的启动因素，积极治疗致死性三联征是改善多发伤预后的关键[6]。严重多发伤病情的发展以及全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)等并发症的发生，不仅与机体的炎性反应关系密切，而且和凝血功能紊乱密不可分[7]。多发伤患者凝血系统的激活主要通过外源性凝血途径，组织损伤、各种细菌细胞壁成分、促炎细胞因子等促进内皮细胞、单核细胞等分泌组织因子，从而激活凝血酶，促进纤维蛋白的形成。同时，因为全身性抗凝机制受到破坏，纤溶酶原活性因子-1介导的纤溶系统关闭，都将导致患者的凝血功能紊乱，导致DIC甚至MODS的发生[8]。齐洛生等[9]研究显示，外伤后PLT呈下降趋势，72 h为低谷，此后逐渐回升，血小板减少与创伤严重程度有关。本研究发现，多发伤患者在入院治疗前均有PLT减少，PT、APTT明显延长，符合上述的病理生理改变。本文数据中纤维蛋白降解产物D-D明显增高，提示在多发性创伤伤员发展过程中血栓前状态的出现，与有关文献[10]报道的一致。本组多发伤患者的凝血功能障碍的发生率均较国外的同类高，可能主要原因为国外同类研究中多发伤患者从受伤到入组时间为22～75 min[11-12]，而本研究中入组多发伤患者平均时间为(2.6±1.3)h，与从其受伤到入组时间较长有关。
, 百拇医药
乌司他丁是从健康男性尿液中分离纯化得到的糖蛋白，由143个氨基酸组成，分子量为67 kd，对多种蛋白酶、糖和脂水解酶均有抑制作用。有研究发现，乌司他丁可改善腹部手术后患者的凝血和纤溶[13]。由于严重创伤患者常伴有凝血功能紊乱，而乌司他丁不仅能抑制多种蛋白酶活性，还能保护凝血因子Xa、XⅡa、Ⅷ等的活性，抑制细胞因子和炎性介质的释放，减轻肝损害，减少凝血因子的损耗，从而起到保护凝血功能的作用。乌司他丁还能显著改善脓毒血症患者的凝血功能，PT、APTT、TT趋于正常，血小板回升[14]。在多发伤的病理生理机制中，炎症反应与凝血系统存在密切的相互关系。炎症反应启动外源性凝血途径，抑制抗凝及纤溶系统[15]。本研究中，对多发伤患者早期应用乌司他丁治疗后，无论是PLT计数、PT、APTT及FIB、D-D含量均有明显的改善，与常规组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。同时乌司他丁组的MODS发生率、ICU住院时间及死亡率低于常规组，差异均有统计学意义(P<0.05)。可能与乌司他丁能保护凝血因子Xa、XXⅡ、Ⅶ等的活性，抑制细胞因子和炎症介质的释放，减轻肝损害，减少凝血因子的损耗，从而保护凝血功能的作用相关。, 百拇医药(蔡金芳 黄秀英 朱念 盛鹰 高波 金文静 王志华 谢晓洪 王静恩)
多发伤是指由单一致伤因素造成的2个或2个以上解剖部位的损伤[1]。约30%多发伤患者在送达医院时即已存在凝血功能的异常，称为创伤性凝血病(Trauma induced coagulopathy，TIC)。23.3%严重创伤患者在收住ICU的24 h内仍有并发TIC的可能，凝血异常明显增加器官功能衰竭发生风险和病死率[2]。本研究目的为探讨早期应用乌司他丁注射液对多发伤患者凝血功能和预后的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2013年7月-2014年7月收住本院ICU的多发伤患者40例，其中男27例，女13例，平均(28.63±13.72)岁，患者从受伤到入组平均时间为(2.6±1.3)h。入院时均有凝血功能障碍，且损伤严重程度评分(Injury severity score， ISS)≥16分。除外既往有慢性肝病史、凝血系统疾病、慢性心肺疾患病史、服用影响出凝血功能药物患者及妊娠妇女，24 h内死亡病例自动退出。随机分为常规治疗组(简称常规组)和乌司他丁组，每组各20例，两组入院时无论是年龄、性别、收入ICU时间、心率、血压和ISS及APACHE II评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。
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1.2 方法 常规组给予包括手术、液体复苏、呼吸循环支持、止血、输血、预防感染及维持内环境水盐电解质平衡等对症支持治疗。乌司他丁组在常规治疗基础上于入院当日开始使用乌司他丁注射液(天普洛安，广东天普生化医药股份有限公司)静脉点滴，剂量：40万U(加入100 mL生理盐水)，2次/d，连用1周。
1.3 观察项目 记录两组治疗前和治疗后第3天、第5天、第7天血小板计数(PLT)、凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)及D-二聚体(D-D)，同时记录急性生理和慢性健康状态评分(APACHE II)、ICU住院天数、MODS发生率和28 d死亡率。
1.4 凝血功能障碍和多脏器衰竭(MODS)诊断标准 凝血功能障碍标准：PT或APTT延长(PT>14.8 s，APTT>48 s)，或血小板计数减少(<150×109/L)，或24 h之内血小板计数下降>50×109/L[3]。依据1995年修订的MODS病情分期诊断及严重程度评分标准判断是否存在MODS及记录累计器官数[4]。
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1.5 统计学处理 使用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析，计量资料采用(x±s)表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后凝血指标比较 治疗前两组的PLT均有明显减少，PT、APTT明显延长，FIB、D-D明显增高，两组治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后第7天乌司他丁组PLT计数、PT、APTT、FIB及D-D均有明显的改善，与常规组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
2.2 两组的MODS发生率、住ICU平均天数、28 d死亡率比较 乌司他丁组并发MODS率为8例(40.0%)、死亡率为5例(25.0%)均低于常规组的13例(65.0%)、8例(40.0%)，两组比较差异均有统计学意义(P<0.05)；住ICU平均天数乌司他丁组明显短于常规组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。
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3 讨论
多发伤患者病情重，病死率高，凝血功能是创伤患者预后的最准确预测指标之一，同时也是严重创伤救治过程中的盲点及难点[5]。研究表明，多发伤患者到达医院时常处于严重的生理功能紊乱和机体代谢功能失调状态，凝血系统被激活，凝血因子大量减少、纤溶亢进或三者兼有，致使大出血和创伤性凝血病，而主治损伤、休克、血液稀释、低体温、酸中毒和炎性反应是创伤性凝血病的6个关键的启动因素，积极治疗致死性三联征是改善多发伤预后的关键[6]。严重多发伤病情的发展以及全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)等并发症的发生，不仅与机体的炎性反应关系密切，而且和凝血功能紊乱密不可分[7]。多发伤患者凝血系统的激活主要通过外源性凝血途径，组织损伤、各种细菌细胞壁成分、促炎细胞因子等促进内皮细胞、单核细胞等分泌组织因子，从而激活凝血酶，促进纤维蛋白的形成。同时，因为全身性抗凝机制受到破坏，纤溶酶原活性因子-1介导的纤溶系统关闭，都将导致患者的凝血功能紊乱，导致DIC甚至MODS的发生[8]。齐洛生等[9]研究显示，外伤后PLT呈下降趋势，72 h为低谷，此后逐渐回升，血小板减少与创伤严重程度有关。本研究发现，多发伤患者在入院治疗前均有PLT减少，PT、APTT明显延长，符合上述的病理生理改变。本文数据中纤维蛋白降解产物D-D明显增高，提示在多发性创伤伤员发展过程中血栓前状态的出现，与有关文献[10]报道的一致。本组多发伤患者的凝血功能障碍的发生率均较国外的同类高，可能主要原因为国外同类研究中多发伤患者从受伤到入组时间为22～75 min[11-12]，而本研究中入组多发伤患者平均时间为(2.6±1.3)h，与从其受伤到入组时间较长有关。
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乌司他丁是从健康男性尿液中分离纯化得到的糖蛋白，由143个氨基酸组成，分子量为67 kd，对多种蛋白酶、糖和脂水解酶均有抑制作用。有研究发现，乌司他丁可改善腹部手术后患者的凝血和纤溶[13]。由于严重创伤患者常伴有凝血功能紊乱，而乌司他丁不仅能抑制多种蛋白酶活性，还能保护凝血因子Xa、XⅡa、Ⅷ等的活性，抑制细胞因子和炎性介质的释放，减轻肝损害，减少凝血因子的损耗，从而起到保护凝血功能的作用。乌司他丁还能显著改善脓毒血症患者的凝血功能，PT、APTT、TT趋于正常，血小板回升[14]。在多发伤的病理生理机制中，炎症反应与凝血系统存在密切的相互关系。炎症反应启动外源性凝血途径，抑制抗凝及纤溶系统[15]。本研究中，对多发伤患者早期应用乌司他丁治疗后，无论是PLT计数、PT、APTT及FIB、D-D含量均有明显的改善，与常规组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。同时乌司他丁组的MODS发生率、ICU住院时间及死亡率低于常规组，差异均有统计学意义(P<0.05)。可能与乌司他丁能保护凝血因子Xa、XXⅡ、Ⅶ等的活性，抑制细胞因子和炎症介质的释放，减轻肝损害，减少凝血因子的损耗，从而保护凝血功能的作用相关。, 百拇医药(蔡金芳 黄秀英 朱念 盛鹰 高波 金文静 王志华 谢晓洪 王静恩)