幽门螺杆菌感染与大肠肿瘤的相关性研究(2)
1.2.1 14C尿素呼气试验 采用YH04幽门螺旋杆菌检测仪，受检者均在清晨空腹进行检查，步骤如下：(1)先用80～100 mL温水服下14C-尿素胶囊1粒；(2)静坐15 min后，受检者往H.pylori检测仪呼气卡内呼气约2～5 min，当卡上指示窗的颜色由蓝色变为白色时完成采样；(3)将呼气卡插入检测仪进行自动检测。结果判断：检测结果DPM值<150时，H.pylori为阴性；当DPM值≥150时，H.pylori为阳性。
1.2.2 13C尿素呼气试验 采用YH08 13C红外线光谱仪，受检者均在清晨空腹进行检查，步骤如下：(1)受检者先往第1个集气袋中呼入第1个集气样本，以作为空白对照；(2)用80～100 mL温水服下13C-尿素胶囊1粒，并静坐30 min；(3)在第2个集气袋中呼入第2个集气样本，(4)用红外线能谱分析仪进行分析。结果判断：检测结果DOB值≥4.0时，H.pylori为阳性；DOB值<4.0时，H.pylori为阴性。
, http://www.100md.com 1.3 H.pylori感染评定标准 13C尿素呼气试验或14C尿素呼气试验任意一项阳性则判断为H.pylori现症感染。
1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0统计软件对数据进行处理，计数资料以率(%)表示，比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
观察组H.pylori感染阳性率明显高于对照组，比较差异有统计学意义( 字2=4.138，P<0.05)，见表1。
3 讨论
虽然H.pylori最早在胃内被发现，但其不仅仅与慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT淋巴瘤)等胃部疾病密切相关。目前已发现H.pylori还与胃外疾病甚至消化系统外疾病之间存在一定的相关性[3-4]。H.pylori的感染与地区、水源、职业及受教育程度等因素有关，现流行病学调查发现我国成人的H.pylori感染率为40%～60%[5]。福建是H.pylori感染高发地区，并且我国居民的生活、饮食、卫生等习惯更容易导致H.pylori的感染和传播，因此有学者提出将H.pylori感染列入法定传染病进行管理[6]。H.pylori感染是公认的胃癌致病因子之一，其可以诱发炎症，调节癌基因和抑癌基因的表达，诱导黏膜上皮增殖和凋亡异常，并且其代谢产物可以直接损害黏膜，从而引发疾病。而我国大肠肿瘤的发病率也很高，目前公认大肠腺瘤性息肉与大肠腺癌关系密切，大肠腺瘤患者中大肠腺癌的发病率高于正常人群4倍[7-8]。我国人群中大肠癌绝大多数为腺癌，而其他病理类型比较少见。目前已明确大肠肿瘤的发生与遗传、肥胖、吸烟、肠道感染性疾病、高脂饮食等有关，但H.pylori感染与大肠肿瘤之间是否存在相关性引起了众多国内外学者的关注，两者间的相关性存在一定的争议，Inoue等[9]认为幽门螺杆菌感染并不增加大肠肿瘤的发生率，但Hong等[10]研究认为H.pylori感染可能在大肠肿瘤的发生、发展过程中起到重要作用，可能是大肠肿瘤发生的危险因素之一[11]。为消除地区的差异，有学者对不同国家和地区的研究结果进行荟萃分析，而Meta分析结果也提示两者之间存在相关性[12]。许松欣等[13]也进行Meta分析，证实东方国家人群的H.pylori感染率与大肠肿瘤的发生率呈正相关。本研究显示，观察组H.pylori感染阳性率明显高于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)，与国内外的研究结果相符[14]。
, 百拇医药
H.pylori感染增加大肠肿瘤的机制尚不完全明确，目前大多数研究认为H.pylori感染可导致血促胃液素升高及环氧化酶2(COX-2)表达上调[15]。这两个因素在大肠肿瘤发生、发展过程中起到促进作用。胃泌素是H.pylori需要的特殊生长因子，是胃肠道的G细胞分泌的多肽激素之一，其可刺激胃酸分泌，还可以通过自分泌、旁分泌和神经内分泌等多种方式促使胃肠黏膜的上皮细胞增生。而H.pylori感染引起血清胃泌素升高的可能机制是：H.pylori的尿素酶通过水解尿素产生氨，从而导致胃泌素正常的负反馈作用减弱，引起胃泌素分泌增加；氨本身破坏了黏膜屏障，增加了氢离子的反弥散，引起局部pH增高，胃窦部炎症进一步加重，造成D细胞受损，生长抑素分泌减少，从而导致G细胞失控，进一步引起血胃泌素水平的升高。而促胃液素是胃肠道的生长促进剂，对结肠黏膜起营养作用，可以诱导大肠黏膜细胞增殖，并能刺激肿瘤生长。此外H.pylori本身具有抗原性的菌体、鞭毛、尿素酶、空泡菌素以及细菌毒素相关蛋白等都可连续释放抗原，影响免疫系统，继而引起全身性肠道黏膜的免疫反应，进一步引发炎症和肿瘤。环氧合酶是前列腺素和血栓素合成的主要酶，有COX-1和COX-2两个亚型。而COX-2在大多数正常组织不表达，但在癌基因及各种促癌因素的刺激下可迅速上调。胃泌素自身还可能是一种潜在的COX-2表达刺激物，可诱导COX-2表达上调[16]。COX-2的表达促进了肿瘤细胞的增殖、抑制了细胞凋亡、促进释放促血管生成因子、抑制内皮细胞凋亡等，最终导致内皮细胞增殖，诱导肿瘤血管形成。本研究中观察组H.pylori感染阳性率明显高于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示H.pylori感染与大肠肿瘤有一定关系。H.pylori根据CagA和VacA表达与否将H.pylori分为两种亚型：Ⅰ型为高毒力株(CagA阳性和/或VacA阳性)；Ⅱ型为低毒力株(CagA、VacA阴性)。Limburg等[17]发现CagA阳性者导致的炎症反应程度及促胃液素水平均高于阴性者，不同毒力的H.pylori感染引起大肠肿瘤的发病率是否存在差异，本研究因条件所限，无法开展H.pylori亚型测定进行比较。
, http://www.100md.com
综上所述，H.pylori感染可引起促胃液素水平的升高及COX-2的表达上调，继而促进大肠腺瘤性息肉的发生、发展，并可能进一步发展成大肠腺癌，以上观点还须临床大量循证医学证据来进一步证实。大肠肿瘤的发生率随年龄增长而增加，而有研究提示幽门螺杆菌感染率也随年龄增加而不断上升，且近来尚有学者发现大肠癌患者较大肠腺瘤患者H.pylori感染阳性率更高[18]。因此更应重视H.pylori感染老年患者的结肠镜监测。有学者发现，选择性COX-2抑制剂塞来昔布口服后可以降低H.pylori感染阳性率及血清胃泌素的水平，因此推荐COX-2抑制剂作为预防大肠肿瘤的措施之一[16]。而根据第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告，H.pylori感染有相应的根除适应证[5]。而大多数无症状的H.pylori感染者及胃黏膜正常的患者不在根除指针之列，但本研究发现H.pylori感染与大肠肿瘤存在相关性，根除H.pylori感染有可能是大肠肿瘤更早期的预防手段之一。, 百拇医药(缪晓峰 陈崧 林芬 郑煌洪 李维丹 程杰)
1.2.2 13C尿素呼气试验 采用YH08 13C红外线光谱仪，受检者均在清晨空腹进行检查，步骤如下：(1)受检者先往第1个集气袋中呼入第1个集气样本，以作为空白对照；(2)用80～100 mL温水服下13C-尿素胶囊1粒，并静坐30 min；(3)在第2个集气袋中呼入第2个集气样本，(4)用红外线能谱分析仪进行分析。结果判断：检测结果DOB值≥4.0时，H.pylori为阳性；DOB值<4.0时，H.pylori为阴性。
, http://www.100md.com 1.3 H.pylori感染评定标准 13C尿素呼气试验或14C尿素呼气试验任意一项阳性则判断为H.pylori现症感染。
1.4 统计学处理 采用SPSS 21.0统计软件对数据进行处理，计数资料以率(%)表示，比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
观察组H.pylori感染阳性率明显高于对照组，比较差异有统计学意义( 字2=4.138，P<0.05)，见表1。
3 讨论
虽然H.pylori最早在胃内被发现，但其不仅仅与慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT淋巴瘤)等胃部疾病密切相关。目前已发现H.pylori还与胃外疾病甚至消化系统外疾病之间存在一定的相关性[3-4]。H.pylori的感染与地区、水源、职业及受教育程度等因素有关，现流行病学调查发现我国成人的H.pylori感染率为40%～60%[5]。福建是H.pylori感染高发地区，并且我国居民的生活、饮食、卫生等习惯更容易导致H.pylori的感染和传播，因此有学者提出将H.pylori感染列入法定传染病进行管理[6]。H.pylori感染是公认的胃癌致病因子之一，其可以诱发炎症，调节癌基因和抑癌基因的表达，诱导黏膜上皮增殖和凋亡异常，并且其代谢产物可以直接损害黏膜，从而引发疾病。而我国大肠肿瘤的发病率也很高，目前公认大肠腺瘤性息肉与大肠腺癌关系密切，大肠腺瘤患者中大肠腺癌的发病率高于正常人群4倍[7-8]。我国人群中大肠癌绝大多数为腺癌，而其他病理类型比较少见。目前已明确大肠肿瘤的发生与遗传、肥胖、吸烟、肠道感染性疾病、高脂饮食等有关，但H.pylori感染与大肠肿瘤之间是否存在相关性引起了众多国内外学者的关注，两者间的相关性存在一定的争议，Inoue等[9]认为幽门螺杆菌感染并不增加大肠肿瘤的发生率，但Hong等[10]研究认为H.pylori感染可能在大肠肿瘤的发生、发展过程中起到重要作用，可能是大肠肿瘤发生的危险因素之一[11]。为消除地区的差异，有学者对不同国家和地区的研究结果进行荟萃分析，而Meta分析结果也提示两者之间存在相关性[12]。许松欣等[13]也进行Meta分析，证实东方国家人群的H.pylori感染率与大肠肿瘤的发生率呈正相关。本研究显示，观察组H.pylori感染阳性率明显高于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)，与国内外的研究结果相符[14]。
, 百拇医药
H.pylori感染增加大肠肿瘤的机制尚不完全明确，目前大多数研究认为H.pylori感染可导致血促胃液素升高及环氧化酶2(COX-2)表达上调[15]。这两个因素在大肠肿瘤发生、发展过程中起到促进作用。胃泌素是H.pylori需要的特殊生长因子，是胃肠道的G细胞分泌的多肽激素之一，其可刺激胃酸分泌，还可以通过自分泌、旁分泌和神经内分泌等多种方式促使胃肠黏膜的上皮细胞增生。而H.pylori感染引起血清胃泌素升高的可能机制是：H.pylori的尿素酶通过水解尿素产生氨，从而导致胃泌素正常的负反馈作用减弱，引起胃泌素分泌增加；氨本身破坏了黏膜屏障，增加了氢离子的反弥散，引起局部pH增高，胃窦部炎症进一步加重，造成D细胞受损，生长抑素分泌减少，从而导致G细胞失控，进一步引起血胃泌素水平的升高。而促胃液素是胃肠道的生长促进剂，对结肠黏膜起营养作用，可以诱导大肠黏膜细胞增殖，并能刺激肿瘤生长。此外H.pylori本身具有抗原性的菌体、鞭毛、尿素酶、空泡菌素以及细菌毒素相关蛋白等都可连续释放抗原，影响免疫系统，继而引起全身性肠道黏膜的免疫反应，进一步引发炎症和肿瘤。环氧合酶是前列腺素和血栓素合成的主要酶，有COX-1和COX-2两个亚型。而COX-2在大多数正常组织不表达，但在癌基因及各种促癌因素的刺激下可迅速上调。胃泌素自身还可能是一种潜在的COX-2表达刺激物，可诱导COX-2表达上调[16]。COX-2的表达促进了肿瘤细胞的增殖、抑制了细胞凋亡、促进释放促血管生成因子、抑制内皮细胞凋亡等，最终导致内皮细胞增殖，诱导肿瘤血管形成。本研究中观察组H.pylori感染阳性率明显高于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示H.pylori感染与大肠肿瘤有一定关系。H.pylori根据CagA和VacA表达与否将H.pylori分为两种亚型：Ⅰ型为高毒力株(CagA阳性和/或VacA阳性)；Ⅱ型为低毒力株(CagA、VacA阴性)。Limburg等[17]发现CagA阳性者导致的炎症反应程度及促胃液素水平均高于阴性者，不同毒力的H.pylori感染引起大肠肿瘤的发病率是否存在差异，本研究因条件所限，无法开展H.pylori亚型测定进行比较。
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综上所述，H.pylori感染可引起促胃液素水平的升高及COX-2的表达上调，继而促进大肠腺瘤性息肉的发生、发展，并可能进一步发展成大肠腺癌，以上观点还须临床大量循证医学证据来进一步证实。大肠肿瘤的发生率随年龄增长而增加，而有研究提示幽门螺杆菌感染率也随年龄增加而不断上升，且近来尚有学者发现大肠癌患者较大肠腺瘤患者H.pylori感染阳性率更高[18]。因此更应重视H.pylori感染老年患者的结肠镜监测。有学者发现，选择性COX-2抑制剂塞来昔布口服后可以降低H.pylori感染阳性率及血清胃泌素的水平，因此推荐COX-2抑制剂作为预防大肠肿瘤的措施之一[16]。而根据第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告，H.pylori感染有相应的根除适应证[5]。而大多数无症状的H.pylori感染者及胃黏膜正常的患者不在根除指针之列，但本研究发现H.pylori感染与大肠肿瘤存在相关性，根除H.pylori感染有可能是大肠肿瘤更早期的预防手段之一。, 百拇医药(缪晓峰 陈崧 林芬 郑煌洪 李维丹 程杰)