缺血缺氧导致心肌自噬的分子机制(1)
【摘要】 自噬是自噬是细胞维持内环境稳态的重要方式之一，在各种生命活动中扮演着十分重要的角色。在能量缺乏或者缺血缺氧的情况下，通过自噬能够提供能量的中间产物以及降解异常的细胞器以维持细胞的正常生理活动。适当的自噬保护了在缺血缺氧情况下的细胞。本文在缺血缺氧情况下导致的心肌自噬的分子机制作一综述。
【关键词】 自噬； 缺血； 缺氧； 心肌细胞； 分子机制
The Molecular Mechanism of Myocardial Autophagy Induced by Ischemia and Hypoxia/LI Xing-yue，GUO Run-min，LIANG Wei-jun.//Medical Innovation of China，2015，12(36)：153-156
【Abstract】 Autophagy is one of the important ways to maintain cellular homeostasis and plays a very important role all kinds of life activities. In the absence of energy or in the case of ischemia and hypoxia， It would maintain the normal physiological activity of the cells via autophagy which can provide the intermediate product for the energy and degrade the abnormal cells . Appropriate autophagy protects cells in the condition of ischemia and hypoxia. In this article， we summarize the molecular mechanism of myocardial autophagy caused by ischemia and hypoxia.
, http://www.100md.com
【Key words】 Autophagy； Ischemia； Hypoxia； Myocardia； Molecular mechanism
First-author’s address：Affiliated Hospital of Guangdong Medical College， Zhanjiang 524000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.36.050
自噬(autophagy)是由 Ashford和Porter在1962年发现细胞内有“自己吃自己”的现象后提出的，是指具有双层膜结构的自噬小泡将损害的蛋白或细胞器包裹后送至溶酶体中降解并完成细胞器更新的过程[1]。
1 自噬的过程
, 百拇医药 细胞自噬主要包括3类：微自噬(microautophagy)、巨自噬(macroautophagy)和分子伴侣介导的自噬(Chaperone-mediated autophagy)。其中大自噬就是通常所说的自噬。自噬的发生一般经过4个阶段：首先发生的是自噬膜的发生，即是当自噬信号传至细胞时，在胞浆形成一个扁平的膜结构，并不断扩张，类似于脂质体，像一个由2层脂双层组成的碗，被称为自噬膜，这是细胞自噬的证据。其次是自噬体的形成，其过程是自噬膜继续延伸，形成一个球状自噬体，把胞浆需要降解的东西包裹。这是自噬发生的证据之二。再次是自噬体的运输、融合，在这一过程中，形成的自噬体可与胞浆中的溶酶体、吞噬泡等融合，形成一个大囊泡，当然，这些情况在自噬过程不一定都经过。最后的阶段是自噬体的降解。这个过程就是将废物再利用。形成的自噬体与溶酶体融合，自噬体内容物会降解形成营养物质再次输送至胞浆为细胞提供养分，而不能利用的废物则可能被输送至胞外或者直接留在胞浆中。
2 缺血缺氧诱导心肌自噬的分子机制
, http://www.100md.com
2.1 缺氧诱导因子(HIF-1)与缺血缺氧导致的心肌自噬 缺氧诱导因子是哺乳动物机体功能在缺氧条件下一个非常重要的转调节因子。于1992年Semenza和Wang首先发现的，随后确立了HIF-1的结构。在正常发育或者病理的细胞中，当其氧张力改变时，细胞的部分调节是由HIF完成的。HIF是DNA结合转录因子，通过转录激活多种基因编码的蛋白质，在缺氧的情况下减轻缺氧对细胞的损伤。人类有3种不同的亚型：HIF-1α，由HIF-1A编码的；HIF-2α，由内皮PAS1编码的；和HIF-3α，它是由复合物HIF-3a剪接变异体的表达。HIF活性主要是通过翻译后修饰和HIF-1α和HIF-2α蛋白质的稳定性控制。HIF-1主要是由HIF-1α和HIF-1β两个亚单位构成的异源二聚体。在缺氧状态下，1α和1β亚基结合形成有活性的HIF-1，并调节细胞核中多种基因转录。从基因调控研究中可见，心肌缺血时HIF-la表达增多主要对心肌起保护作用。Czibik等[2]研究通过预处理转染HIF基因至小鼠的股四头肌，形成小鼠心梗模型观察心梗面积可发现经过预处理的心梗面积减少以及心功能改善。Cai等通过小鼠肢体缺氧再灌注预处理观察小鼠心肌梗死模型，发现小鼠心肌梗死面积缩小，其可能与HIF-1a激活相关，其诱导剂可能IL-10[3]；Zhao等[4]发现经低氧后处理诱导的低氧诱导因子-1α表达上调减轻H9c2心肌细胞低氧/复氧损伤。从动物和细胞缺血缺氧模型中均可发现HIF-la参与了心肌缺血预处理的保护作用。
, 百拇医药
2.2 AMPK与缺血缺氧导致的心肌自噬 AMPK，丝氨酸/苏氨酸激酶，在真核生物中广泛存在，目前研究发现冠心病、糖尿病等多种疾病的发生、发展均与AMPK异常有关。AMPK是由催化亚基a和调节亚基β、γ组成的异源三聚体。AMPK作为一种提高AMP和ADP的能量传感器[5-6]。在营养缺乏的情况下，AMPK能通过抑制代谢和分解途径激活储存的能量[7]。AMPK是能够通过2个独立的机制促进启动自噬：1)抑制mTORC1通路和2)(ULK-1)磷酸化(自噬启动复杂物)。在第1种情况下，AMPK可以通过磷酸化或TSC2调节mTORC1的活性。TSC2通过磷酸化增加GAP的活性引起GTP酶的失活[5，8]。在第2种情况下，最近的研究已经表明AMPK磷酸化和激活自噬的主要诱因是ULK1。Ulk1是许多其他的调节蛋白，包括Atg13，FIP200和Atg10，包括ULK1复杂物。其中ULK1复合物活动依靠其磷酸化状态，需取决于细胞的营养条件。研究表明，Ulk1复杂物的活动也受mTORC1调节。营养丰富条件，mTORC1激活磷酸化Ulk1和Atg13，从而抑制ULK1激酶的活动。相反，在营养不足的情况下mTORC1失活，从而阻止它的激活磷酸化的ULK1 [ 9-10]。氧和葡萄糖剥夺处理心脏组织都能刺激AMPK活性。一旦激活AMPK活性，上调自噬途径刺激细胞代谢的糖酵解增加糖的摄入量[11-12]。有学者通过研究白藜芦醇，发现其可以通过AMPK增强自噬作用来保护缺血的心肌，其途径可能与抑制mTORC1通路相关[13]。, http://www.100md.com(李兴岳 郭润民 梁伟钧)
【关键词】 自噬； 缺血； 缺氧； 心肌细胞； 分子机制
The Molecular Mechanism of Myocardial Autophagy Induced by Ischemia and Hypoxia/LI Xing-yue，GUO Run-min，LIANG Wei-jun.//Medical Innovation of China，2015，12(36)：153-156
【Abstract】 Autophagy is one of the important ways to maintain cellular homeostasis and plays a very important role all kinds of life activities. In the absence of energy or in the case of ischemia and hypoxia， It would maintain the normal physiological activity of the cells via autophagy which can provide the intermediate product for the energy and degrade the abnormal cells . Appropriate autophagy protects cells in the condition of ischemia and hypoxia. In this article， we summarize the molecular mechanism of myocardial autophagy caused by ischemia and hypoxia.
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【Key words】 Autophagy； Ischemia； Hypoxia； Myocardia； Molecular mechanism
First-author’s address：Affiliated Hospital of Guangdong Medical College， Zhanjiang 524000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.36.050
自噬(autophagy)是由 Ashford和Porter在1962年发现细胞内有“自己吃自己”的现象后提出的，是指具有双层膜结构的自噬小泡将损害的蛋白或细胞器包裹后送至溶酶体中降解并完成细胞器更新的过程[1]。
1 自噬的过程
, 百拇医药 细胞自噬主要包括3类：微自噬(microautophagy)、巨自噬(macroautophagy)和分子伴侣介导的自噬(Chaperone-mediated autophagy)。其中大自噬就是通常所说的自噬。自噬的发生一般经过4个阶段：首先发生的是自噬膜的发生，即是当自噬信号传至细胞时，在胞浆形成一个扁平的膜结构，并不断扩张，类似于脂质体，像一个由2层脂双层组成的碗，被称为自噬膜，这是细胞自噬的证据。其次是自噬体的形成，其过程是自噬膜继续延伸，形成一个球状自噬体，把胞浆需要降解的东西包裹。这是自噬发生的证据之二。再次是自噬体的运输、融合，在这一过程中，形成的自噬体可与胞浆中的溶酶体、吞噬泡等融合，形成一个大囊泡，当然，这些情况在自噬过程不一定都经过。最后的阶段是自噬体的降解。这个过程就是将废物再利用。形成的自噬体与溶酶体融合，自噬体内容物会降解形成营养物质再次输送至胞浆为细胞提供养分，而不能利用的废物则可能被输送至胞外或者直接留在胞浆中。
2 缺血缺氧诱导心肌自噬的分子机制
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2.1 缺氧诱导因子(HIF-1)与缺血缺氧导致的心肌自噬 缺氧诱导因子是哺乳动物机体功能在缺氧条件下一个非常重要的转调节因子。于1992年Semenza和Wang首先发现的，随后确立了HIF-1的结构。在正常发育或者病理的细胞中，当其氧张力改变时，细胞的部分调节是由HIF完成的。HIF是DNA结合转录因子，通过转录激活多种基因编码的蛋白质，在缺氧的情况下减轻缺氧对细胞的损伤。人类有3种不同的亚型：HIF-1α，由HIF-1A编码的；HIF-2α，由内皮PAS1编码的；和HIF-3α，它是由复合物HIF-3a剪接变异体的表达。HIF活性主要是通过翻译后修饰和HIF-1α和HIF-2α蛋白质的稳定性控制。HIF-1主要是由HIF-1α和HIF-1β两个亚单位构成的异源二聚体。在缺氧状态下，1α和1β亚基结合形成有活性的HIF-1，并调节细胞核中多种基因转录。从基因调控研究中可见，心肌缺血时HIF-la表达增多主要对心肌起保护作用。Czibik等[2]研究通过预处理转染HIF基因至小鼠的股四头肌，形成小鼠心梗模型观察心梗面积可发现经过预处理的心梗面积减少以及心功能改善。Cai等通过小鼠肢体缺氧再灌注预处理观察小鼠心肌梗死模型，发现小鼠心肌梗死面积缩小，其可能与HIF-1a激活相关，其诱导剂可能IL-10[3]；Zhao等[4]发现经低氧后处理诱导的低氧诱导因子-1α表达上调减轻H9c2心肌细胞低氧/复氧损伤。从动物和细胞缺血缺氧模型中均可发现HIF-la参与了心肌缺血预处理的保护作用。
, 百拇医药
2.2 AMPK与缺血缺氧导致的心肌自噬 AMPK，丝氨酸/苏氨酸激酶，在真核生物中广泛存在，目前研究发现冠心病、糖尿病等多种疾病的发生、发展均与AMPK异常有关。AMPK是由催化亚基a和调节亚基β、γ组成的异源三聚体。AMPK作为一种提高AMP和ADP的能量传感器[5-6]。在营养缺乏的情况下，AMPK能通过抑制代谢和分解途径激活储存的能量[7]。AMPK是能够通过2个独立的机制促进启动自噬：1)抑制mTORC1通路和2)(ULK-1)磷酸化(自噬启动复杂物)。在第1种情况下，AMPK可以通过磷酸化或TSC2调节mTORC1的活性。TSC2通过磷酸化增加GAP的活性引起GTP酶的失活[5，8]。在第2种情况下，最近的研究已经表明AMPK磷酸化和激活自噬的主要诱因是ULK1。Ulk1是许多其他的调节蛋白，包括Atg13，FIP200和Atg10，包括ULK1复杂物。其中ULK1复合物活动依靠其磷酸化状态，需取决于细胞的营养条件。研究表明，Ulk1复杂物的活动也受mTORC1调节。营养丰富条件，mTORC1激活磷酸化Ulk1和Atg13，从而抑制ULK1激酶的活动。相反，在营养不足的情况下mTORC1失活，从而阻止它的激活磷酸化的ULK1 [ 9-10]。氧和葡萄糖剥夺处理心脏组织都能刺激AMPK活性。一旦激活AMPK活性，上调自噬途径刺激细胞代谢的糖酵解增加糖的摄入量[11-12]。有学者通过研究白藜芦醇，发现其可以通过AMPK增强自噬作用来保护缺血的心肌，其途径可能与抑制mTORC1通路相关[13]。, http://www.100md.com(李兴岳 郭润民 梁伟钧)