1.2 c-MET c-MET是一个原癌基因[10]，能够编码酪氨酸激酶受体，通过激活P13K/AKT信号通路引起EGFR-TKI耐药，占第一代EGFR-TKI耐药机制5%～22%。临床证据表明，c-MET既可以作为肺癌的原发致癌驱动基因，也是EGFR靶向治疗获得性耐药的原因之一[11]。其中耐药的机制很多，比如MET基因的扩增和突变，MET过度表达。c-MET基因扩增通过ErbB3(HER3)依赖的磷脂酰激酶-3(phosphoinositide 3-kinase，P13K)通路使得EGFR敏感突变的NSCLC对吉非替尼耐药[12]。最近的研究表明，MET信号通路激活方式不仅仅表现为c-MET基因扩增和c-MET高表达，还包括14外显子剪切突变等方式[13]。这提示，在临床上，对TKI治疗失败的患者，除了常规检测c-MET基因扩增外，也应该检测c-MET基因的表达和序列。

    1.3 组织学类型改变 组织学类型改变是EGFR-TKI获得性耐药的又一重要机制，主要包括上皮向间质转化(epithelial mesenchymal transitionl ......