4 联合治疗

    由于肿瘤和宿主间免疫调节机制存在巨大复杂性和异质性，联合治疗也许可以有效改善肿瘤治疗效果，主要策略现简述如下。

    4.1 破坏肿瘤微环境中的抑制性网络 微环境中的免疫抑制网络是自发性和治疗诱导的抗肿瘤免疫反应的主要障碍。抑制性B7家族分子阻断后所获得的临床反应表明，靶向肿瘤微环境中的抑制成分可能获得明显疗效。(1)以调节性T细胞(Tregs)为靶点。在肿瘤微环境中，Tregs显著抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，以Tregs为靶点是可行的治疗策略，Tregs表达CTLA-4，抗CTLA-4抗体可以使肿瘤中的Tregs耗竭。FDA已于2011年批准完全人源抗CTLA-4抗体Ipilimumab应用于进展期黑色素瘤[17]，在结直肠癌的Tregs和预后呈负相关，因此与CTLA-4的联合方案可能有效。(2)以髓源性细胞为靶点。在肿瘤微环境中，肿瘤相关MDSCs和抑制性APCs如巨噬细胞等髓源性细胞能够抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫。鉴于吲哚胺-2，3-双加氧酶(IDO)在MDSC诱导的T细胞抑制中起到重要作用，利用IDO抑制剂联合PD阻滞剂应该是潜在的可行的治疗方案。(3)其他潜在的抑制性免疫球蛋白超家族分子。淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG-3)也属于细胞膜表面免疫球蛋白超家族中的一员 ......