叶优男 葛菲 陈文林 黄赛君 胡曼婷 孙文靖

    恶性肿瘤病例统计显示，2018 年全球约新发病例1 810 万，其中死亡960 万[1]。恶性肿瘤仍然是亟待研究和关注的问题，继续寻找肿瘤治疗的新靶点，以期提高恶性肿瘤患者治疗效果仍然是一项重要的工作。目前有关肿瘤细胞自噬的研究逐渐得到聚焦性研究，自噬的标记性蛋白P62 与肿瘤发生发展密切相关，它在多种肿瘤细胞中高表达，促进癌细胞活动，并在一些信号通路中起着关键的调节作用。

    1 P62

    P62 是由原癌基因C-Myc 编码，分子质量为62 ku 的蛋白质。它包含多种功能结构域，包括N-末端PB1 结构域(可发生自寡聚)、ZZ 型锌指结构域、TB 结构域、LC3-相互作用区(LIR)、Keap

    1-相互作用区(KIR)和C 端Ub 关联域(UBA)[2]。自噬是通过溶酶体途径降解胞内物质，以维持细胞正常活动的过程。P62 可通过其PB1、LIR 和UBA结构域参与高度选择性自噬，从而降解一些受损分子。因此，自噬活性可以通过P62 的表达来监测[3]。此外，在细胞生长、自我保护机制、肿瘤演变过程中，P62 都发挥着至关重要的作用。

    2 P62在NRF2、NF-κB、自噬的相关研究

    2.1 P62 与NRF2 核转录因子NRF2(nuclear factor erythroid-derived 2-like 2)是抗氧化反应的关键因子，可以促使细胞保护基因的表达，从而避免因氧化应激引起的细胞死亡。有研究表明，NRF2是肝癌铁死亡(一种细胞死亡方式)的负调控因子，抑制NRF2 的表达可以增强索拉非尼等药物的抗癌活性。NRF2 与Keap 1 的结合可以引发其被蛋白酶体所降解。当P62 在细胞内大量聚集时，可以通过其KIR 区域与NRF2 竞争性地结合Keap 1 区，形成聚集体，从而导致NRF2 降解减少，使其活化，促进其与抗氧化反应元件结合 ......