向炜 黄山峻 曹家全 陈孝均 刘安铭 吴佳奇

    骨折愈合是一个时空调控的再生过程，理想情况下骨折可完整恢复且没有纤维瘢痕形成[1]。目前，骨折的治疗已取得了巨大进展，但仍有5%～10%的骨折因为治疗不当或其他原因导致骨折延迟愈合，甚至不愈合。从骨折愈合的机制研究发现，除了软骨区域外，骨是高度血管化、代谢活跃的组织[2]，血管生成和骨生成相互耦合[3]，从而维持正常骨的形态和功能。近年来，骨科领域发现了一种可成骨并促进骨折愈合的动脉分支亚型(H 型血管)，是一种高表达血小板-内皮细胞黏附分子(PECAM-1/CD31)和内皮黏蛋白的毛细血管，主要分布在骨内膜和干骺端，周围有丰富的Osterix+骨祖细胞、成骨细胞等，可以增加骨量，加速骨形成[4]。众所周知，血管再生在骨折愈合中起着关键作用，血管的形成将为骨折愈合提供充足的氧气和营养物质、分泌活跃生长因子及转运代谢产物，从而增强血管和成骨细胞间的通信，加强血管和成骨耦合[5]。骨折后的前2 周是血管生成-成骨耦合的关键窗口，在此过程中新生血管的生长对骨折愈合起了不可替代的作用。因此，在骨折愈合窗口期使用H 型血管诱导剂促进H 型血管形成，恢复骨折处血供，这将是一种促进骨折愈合的可靠的治疗新方法。本文旨在综述诱导H 型血管形成的因素并归纳其可能形成的主要机制，为骨折愈合相关研究提供一个新的视角。

    1 药物因素

    1.1 去铁胺(DFO)DFO 是一种低氧模拟剂，已被FAD 批准用于治疗输血铁过量疾病，其不仅可用于治疗缺血性疾病，还可作为脯氨酸羟化酶抑制剂(PHDi)和血管生成兴奋剂。在移植BMSCs 的大鼠中，使用去铁胺模拟组织缺氧环境发现，去铁胺可通过增强SDF-1/CXCR4 信号轴通路功能促进BMSCs 靶向归巢，加速BMSCs 在缺血组织中的分化，促进缺血皮瓣血管化，增加皮瓣缺血缺氧处细胞因子的表达，从而改善局部血流，减少坏死面积，有助于骨折处血管的生成及周围损伤组织的修复[6]。还发现去铁胺可以稳定HIF-1α 的表达，激活PI3K/AKT 信号通路，上调下游SDF-1、VEGF等因子的表达从而有效地促进EPCs 向损伤处迁移、靶向归巢，提高缺血组织血管化[7]。去铁胺不仅可通过促进骨内H 型血管形成改善骨密度[8]，还在牵张成骨和小鼠股骨骨折愈合过程中发现可提高骨的再生能力。在愈伤组织部位，去铁胺螯合铁触发血管生成，可以抑制HIF-1α 的脯氨酸羟基化，使HIF-1α 积累，引起核易位、二聚作用与HIF-1β，反式激活VEGF 和其他下游介质的新血管的形成 ......