缪林煜 赖玲

    据WHO 称，心血管疾病是全世界发病率和死亡率的主要原因[1]，如慢性心力衰竭，其特征是心脏不能泵出足够的血液和氧气来支持各组织及器官的需要。心力衰竭可急性发病，但更常见于由慢性疾病引起，如慢性高血压、瓣膜疾病或先天性缺陷引起的血流动力学负荷过重[2]。随着医学技术的进步及对潜在致病机制的认识，在发达国家中心血管疾病的危险因素略有下降，从而降低了发达国家心血管事件的发生率，但中低收入国家的发生率却稳步上升[3]。如此令人沮丧的统计数据和对未来巨大的医疗投入的估算，促使寻找能减缓疾病进展的新的病理生理机制和治疗靶点成为当务之急。而蛋白酶体系统在心脏中的调控作用可能在心脏疾病中起到干预和治疗的作用。本综述将总结有关心脏生物学中涉及的特异性E3 连接酶的最新报道，以及蛋白酶体在心脏疾病中调节蛋白质控制的基本作用。

    1 泛素-蛋白酶体系统的功能

    1.1 泛素-蛋白酶体系统 过去的几十年中，泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system，UPS)在蛋白质的降解中控制着许多基本的生物学过程。现在的研究也表明，在大多数哺乳动物细胞中，UPS降解约90%的蛋白质，其中确保具有内在毒性的、错误折叠的、氧化或损伤的蛋白质被它降解[4]。多达30%新合成的蛋白质在合成后几分钟内就会被蛋白酶体降解[5]。除了在清除受损或错误折叠的蛋白方面发挥作用，UPS 还以高度调控的方式靶向降解特定的底物。目前泛素蛋白酶体系统在绝大部分细胞中存在重要作用，如在细胞核、细胞质、内质网及膜蛋白中，都是由泛素化酶和蛋白酶体参与其合成与降解[6]。除蛋白酶体外，在溶酶体、自噬体中，蛋白质降解的其他机制还包括非蛋白酶体细胞内蛋白酶裂解。Nemchenko 等[7]对自噬体在心脏生物学和心脏疾病中的作用做了全面阐述。尽管UPS 主要在细胞和癌症生物学背景下进行研究，但越来越多的研究表明，UPS 功能障碍在心脏疾病中发挥作用。

    1.2 心脏特异性蛋白酶体 26S 蛋白酶体包括催化20S 和调节19S。19Scap 由6 种atp 酶(Rpt1-6)和12 种非atp 酶(Rpn)亚基组成 ......