陈景景 解晨露 周慧玲 于鸿

    消化系统恶性肿瘤的发病率占全球所有癌症发病率的26%以上(480 万新病例)，占全球所有癌症死亡率约35%(340 万死亡)[1]。预计到2040 年，这些数字将分别增加50%以上[2]。胃癌(约100 万新发病例)、肝癌(约84 万例)、食道癌(约57 万例)、胰腺癌(约46 万例)和结直肠癌(约180 万例)是消化系统的主要恶性肿瘤，对公共医疗卫生造成重大威胁[3]。尽管随着放疗、化疗和手术的进步，生存率有所提高，但晚期恶性肿瘤的预后仍然很差。因此，需要新的筛查方法和治疗靶点来提高胃肠道癌症患者的存活率。近年来，针对程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1(PD-1/PD-L1)轴的免疫检查点抑制剂已应用到临床肿瘤治疗中[4]。实验结果证实，CKLF 样MARVEL 含跨膜结构域超家族6(CKLF-like MARVEL transmembrane domaincontaining family 6，CMTM6)可通过抑制PD-L1 泛素化并延长其半衰期，从而减少由溶酶体介导的降解。抑制CMTM6 表达可显著促进T 细胞活化。CMTM 家族在控制各种肿瘤发生与进展中起到重要作用，是某些癌症的预后生物标志物，这引起了越来越多的关注[5]。在此，我们就CMTM6 在消化系统恶性肿瘤中的研究进展做一综述总结。

    1 CMTM6的概述

    1.1 CMTM6 的结构与功能 CMTM 是人类趋化因子样基因超家族的新成员，主要由位于人类的16 号染色体(CMTM1-4)和人类的3 号染色体(CMTM6-8)上的两个不同的基因簇构成[6]。CMTM 家族成员包含一个MARVEL 结构域，该域可能包含了至少三个跨膜螺旋。MARVEL 结构域蛋白参与和调节跨膜蛋白和分泌蛋白之间的能量运输[7]。CMTM6 还能够活化、趋化大量的免疫细胞，并控制肿瘤细胞的增生和侵袭[8-10]。研究表明，CMTM6 在所有测试的组织、细胞及许多癌症中广泛表达(TCGA 数据库)，表明它可能在免疫系统之外发挥作用[11]。此外，除了在质膜上的预测定位外，CMTM6 表达主要在细胞质中。该研究将CMTM6 细胞定位改进为循环内体，这一观察结果表明CMTM6 可能在蛋白质稳定和再循环中发挥作用，由于MARVEL 结构域的存在，这与其预测的功能一致[11]。

    1.2 CMTM6 与PD-L1 的关系 2017 年9 月发表在Nature 上的两篇论文通过单倍体遗传筛选和全基因组CRISPR-Cas9 鉴定了新型PD-L1 调节因子[12-13] ......